Халавен

Немного фактов

Препарат Халавен противораковое средство, которое используется в терапии липосарком и недоброкачественных новообразований в молочной железе. Содержит в себе эрибулин, который относится к синтетическим кетоновым аналогам halichondrin B. Мощный митотический ингибитор препятствует образованию микротрубочек в атипичных клетках, что приводит к активации программы их самоуничтожения.

Международная классификация болезней (МКБ-10)

Лекарственный препарат применяется в терапии онкологических заболеваний II класса таких подгрупп:

• C49.9 недоброкачественные опухоли, локализующиеся в мягких тканях;
• C50 недоброкачественные новообразования в молочной железе.

Биохимический состав и форма выпуска

Халавен производится в виде раствора для в/в, в котором содержатся:

• эрибулина мезилат;
• метилкарбинол;
• хлористый водород;
• едкий натр;
• очищенная вода.

Выпускается в стеклянных пузырьках емкостью по 2 мл. В картонной белой пачке содержится 1 пузырек с лекарственным препаратом и инструкцией по его использованию.

Фармакотерапевтическое действие

Халавен препятствует формированию нетаксановых микротрубочек, что в дальнейшем приводит к нарушению митотического цикла в атипичных клетках. В лекарстве содержится эрибулин цитостатическое веществ, которое принадлежит к галихондриновой подгруппе противораковых средств. По структуре синтетический цитостатик практически не отличается от галихондрина В, извлеченного из Halichondria okadai.

Активные компоненты лекарственного препарата приостанавливают фазу роста и сборки микротрубочек. За счет этого происходит образование тубулиновых агрегатов, которые не обладают необходимой для митоза функциональностью. Противораковое действие Халавена реализуется через антимитотические реакции, которые приводят к торможению клеточного цикла, а также нарушению биосинтеза митотических верен.

Курсовое применение эрибулина сопровождается апоптотической гибелью раковых клеток, что обусловлено продолжительной и практически необратимой блокадой митоза. Метаболиты препарата воздействуют и на фенотип недоброкачественных новообразований при помощи реакций, которые никак не связаны с антимитотическим действием.

Согласно результатам экспериментов, эрибулин обладает несколькими видами функциональной активности: ремоделирование капиллярного русла карцином, за счет которого снижается гипоксия новообразований и улучшается перфузия их центральных областей, а также перевод агрессивных мезенхимальных видов карцином и липосарком в менее агрессивные фенотипы эпителиальных новообразований.

Данные медицинских испытаний

Результативность Халавен в отношении локализованной и диссеминированной опухоли в молочной железе подтверждена в процессе рандомизированных испытаний. В них приняли участие более 1800 пациенток, у которых диагностировали раковое заболевание. Итоговыми точками оценки результативности противоопухолевого препарата являлись показатели выживаемости больных без прогрессирования новообразований.

В процессе двух клинических исследований II фазы, а также рандомизированных испытаний III фазы при участии около 500 пациентов оценивалась эффективность Халавена в терапии прогрессирующей и/или неоперабельной липосаркомы. Согласно результатам, эрибулин проявляет высокую фармакологическую активность в отношении раковых клеток, локализующихся в соединительнотканных и эпителиальных структурах. В связи с этим он может применяться в лечении не только липосарком, но и лейомиосарком.

Показания к применению

Противораковый препарат может использоваться как в монотерапии, так и в общей схеме комбинированного лечения недоброкачественных новообразований. Абсолютными показаниями к применению цитостатического средства считаются:

• фармакотерапия локализованного и диссеминированного рака железистых тканей у пациенток, ранее получавших 1 или 2 курса химиотерапии по причине развития распространенной злокачественной опухоли;
• фармакотерапия неоперабельных форм липосарком у пациентов, которые ранее проходили лечение антрациклиновыми антибиотиками по поводу локализованного или прогрессирующего ракового заболевания.

При карциноме, локализующейся в железистых тканях, Халавен назначается только в том случае, если больные предварительно проходили интенсивную терапию таксанами и антрациклиновыми антибиотиками в условиях прогрессирующей формы патологии или адъювантного режима.

Дозировочный режим

Препарат Халавен может использоваться только под контролем врача-онколога, имеющего практический опыт применения цитостатических лекарств. До начала фармакотерапии рекомендуется провести премедикацию противорвотными глюкокортикостероидами во избежание дегидратации организма.

Оптимальная доза эрибулина составляет 1.4 мг/м2. Раствор вводится только внутривенно на протяжении 3-5 минут. Лекарство используется только в первый и восьмой день 21-дневного цикла противоопухолевой терапии.

Рекомендуется на время прекратить лечение в случае возникновения одного из нижеперечисленных осложнений:

• концентрация тромбоцитов менее 75×109/л;
• концентрация нейтрофильных лейкоцитов менее 1×109/л;
• 3 или 4 степень негематологической токсичности.

Введение раствора на восьмой день терапии можно отложить только на 7 суток. Если в течение двух недель концентрация нейтрофилов и тромбоцитов не увеличилась, а степень негематологической токсичности не понизилась, необходимо пропустить очередную дозу противоопухолевого препарата.

Коррекция дозировки у особых групп пациентов

При дисфункции печени, спровоцированной метастазами, рекомендуется уменьшить дневную дозу эрибулина. При относительно несерьезных сбоях в функционировании паренхимы Халавен назначают в дозировке до 1.1 мг/м2, а при среднетяжелой степени патологии 0.7 мг/м2. В случае развития тяжелой формы недостаточности печени препарат не использования, но ожидается, что при нарушении фильтрующей функции паренхимы доза уменьшится минимум в 1.5 раза.

В случае использования цитостатического средства у больных с дисфункцией наблюдается увеличение экспозиции действующих веществ. Чтобы предотвратить развитие токсического синдрома, рекомендуется на протяжении всего курса фармакотерапии контролировать работу почек и уровень в крови креатинина.

Согласно инструкции по применению, противораковый раствор не используется в педиатрии. До настоящего момента безвредность и результативность цитостатика у больных до 18 лет не изучалась.

Возрастные изменения в организме не влияют на скорость метаболизации эрибулина в органах детоксикации или на период его полувыведения. Поэтому при назначении лекарства пациентам от 60 лет дозировку не корректируют.

Период вынашивания плода и лактация

Достаточной информации о применении противоопухолевого раствора у женщин во время беременности нет. Согласно данным доклинических испытаний, эрибулин обладает выраженной тератогенностью, фето- и эмбриотоксичностью. Поэтому Халавен не назначается женщинам в период вынашивания плода.

При сохранении репродуктивной активности пациентки должны быть проинформированы о необходимости использования надежных противозачаточных средств в процессе фармакотерапии. Также рекомендуется использовать контрацептивы еще в течение 2-3 месяцев после окончательного завершения курса.

Длительное лечение онкопатологий эрибулином чревато развитием у мужчин необратимого бесплодия. Препарат Халавен может проявлять тестикулярную активность, поэтому до начала терапии липосарком у мужчин нужно проконсультироваться по поводу возможного консервирования спермы.

Компоненты лекарства не экскретируются с грудным молоком, но риск возникновения побочных реакций у новорожденных не может быть исключен. Поэтому при назначении препарата в период лактации следует отменить грудное вскармливание.

Совместимость с алкоголем

На протяжении всего курса лечения нежелательно употреблять напитки, в которых содержится этанол. Это может привести к резкому обострению побочных эффектов и изменению фармакологических свойств эрибулина.

Взаимодействие с медикаментами

Инструкцией не рекомендуется смешивать раствор с другими медикаментами для парентерального введения. Перед использованием лекарство не разводят с 5% раствором глюкозы, т.к. это может привести к денатурации белков, которые содержатся в крови.

Более 70% компонентов противоракового средства экскретируются с желчью. При этом транспортные белки, ответственные за транспортировку молекул эрибулин, не были выявлены. Полная остановка транспорта метаболитов лекарства может сопровождаться увеличением плазменной концентрации в 2.5-3 раза. По этой причине нежелательно комбинировать Халавен с:

• Хинином;
• ингибиторами MRPs и OATPs;
• Лопинавиром;
• Циклоспорином;
• Дизопирамидом.

При лечении не следует использовать медикаменты, которые потенциально способны снизить уровень эрибулина в крови. К их числу относится Рифампицин, Карбамазепин и другие индукторы CYP3A4. В терапевтической концентрации медпрепарат не влияет на выделение таких ферментов как CYP2E1, CYP2C8, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2D6.

Согласно данным испытаний in vitro, Халавен может угнетать секрецию печеночных ферментов, в частности изоэнзима CYP3A4. По этой причине не рекомендуется комбинировать раствор с медикаментами, которые метаболизируются за счет упомянутых ферментов. К их числу можно отнести Такролимус, Алфентанил, Эрготамин, Сиролимус и т.д.

Передозировка

При ошибочном введении высокой дозы эрибулин, превышающей норму в 4 раза, у больных развивается нейтропения и токсический синдром. Для облегчения симптоматики следует проводить паллиативную терапию в условиях стационара. После нормализации состояния терапию продолжают при условии постоянного контроля гемодинамических показателей и особенностей функционирования органов детоксикации.

Побочные эффекты

Чаще всего препарат Халавен приводит к угнетению функций органов кроветворения, в особенности костного мозга. В связи с этим у больных возникают осложнения в виде агранулоцитоза, тромбоцитопении, лейкопении и т.д. Не исключено возникновение симптомов периферической нейропатии.

На фоне длительного использования цитостатического раствора может развиться гастроинтестинальная токсичность, о чем свидетельствуют тошнота, анорексия, нарушение стула, стоматит, снижение аппетита. Сопутствующие побочные реакции могут включать в себя хроническую утомляемость, облысение, мышечно-скелетные боли, обострение инфекций.

В медицинских испытаниях II и III фазы Халавен вызывал такие нежелательные эффекты (перечислены в порядке убывания частоты возникновения):

• воспаление легких;
• абдоминальная боль;
;
• частые запоры;
• облысение;
• нейротоксичность;
• тахикардия;
• кровотечения из носа;
• инфекции уретрального канала;
• обострение герпетической болезни;
• кандидоз полости рта;
• ринофарингит;
• фебрильная нейтропения;
• гипергликемия.

Примерно у 2% больных во время фармакотерапии наблюдалось снижение массы тела на 10-11%. Чаще всего это связано с нарушением функций ЖКТ и развитием астенического синдрома.

Противопоказания

Цитостатический раствор не используют при лечении беременных и пациентов до 18 лет. Во избежание системной аллергии не следует принимать медпрепарат при гиперчувствительности к эрибулину.

Аналоги

К числу групповых аналогов Халавена относятся:

• Рефнот;
• Арглабин;
• Цитостазан;
• Кипролис;
• Бартизар;
• Газива;
• Бортезол.

Условия продажи и хранения

Противораковый раствор продается при наличии рецепта от врача. Хранится в недоступном для маленьких детей месте при соблюдении температурного режима в 15-30 градусов Цельсия. Максимальный срок годности 4 года.