Холоксан

Немного фактов

Холоксан противораковый химиотерапевтический медпрепарат, обладающий цитостатическими свойствами. Принцип действия основан на алкилировании нуклеофильных центров и формировании спаек в нитях ДНК и РНК, которые препятствуют митотическому делению атипичных клеток. Относится к группе генотоксических средств, ускоряющих регресс недоброкачественных опухолей.

Нозологическая классификация болезней (МКБ-10)

Противоопухолевый препарат используется в адъювантной и интенсивной терапии онкопатологий II класса нескольких подгрупп:

• C34 недоброкачественные опухоли в легочной ткани и бронхах;
• C45 недоброкачественные опухоли мезотелиальных тканей;
• C50 карцинома молочной железы;
• C53 недоброкачественные опухоли в шейке матки;
• C56 карцинома яичников;
• C62 карцинома яичек;
• C64 недоброкачественные опухоли в почечной ткани;
• C71 недоброкачественные опухоли в мозге;
• C81.9 злокачественная гранулема;
• C85.9 рак лимфатической системы неопределенного типа.

Лекарственная форма и состав

Холоксан представляет собой белый порошок в стеклянных пузырьках емкостью по 20 мл, 30 мл и 50 мл. В состав лекарства может входить 500 мг, 1000 мл или 2000 мл ифосфамида. Порошок для инъекций выпускается в белых картонных упаковках вместе с инструкцией по применению химиопрепарата.

Фармакологические свойства

Ифосфамид цитостатическое средство, которое является производным диамидофосфата и относится к группе оксазафосфоринов. По своей структуре мало чем отличается от циклофосфамида. Активный метаболит лекарства (изофосфорамид мустард) стал прототипом для разработки еще одного химиотерапевтического препарата глюфосфамида.

Компоненты порошка Холоксан активируются под воздействием микросомальных ферментов в паренхиматозной ткани. Терапевтически активный метаболит так называемый 4-гидрокси-ифосфамид препятствует биосинтезу ДНК в раковых клеточных линиях, вследствие чего замедляется развитие онкологических опухолей.

Цитотоксическая активность обусловлена взаимодействием между дезоксирибонуклеиновой кислотой и алкилирующими метаболитами препарата. Согласно клиническим данным, 4-гидрокси-ифосфамид влияет на фосфодиэфирные спайки ДНК, вследствие чего образуются прочные поперечные связи между нитями ДНК.

Нельзя исключать развитие перекрестной устойчивости, в особенности с цитостатиками, которые структурно подобны ифосфамиду. В большей степени это касается Циклофосфамида и его аналогов. Известно, что недоброкачественные новообразования, которые резистентны к Циклофосфамиду, в 86% случаев отвечают на химиотерапию препаратом Холоксан.

Фармакокинетические свойства

Между плазменной концентрацией действующих веществ и введенной дозой цитостатического средства существует линейная связь. Степень связывания 4-гидрокси-ифосфамида с белками в крови не превышает 20%. При этом объем перераспределения примерно равен объему жидкости в организме. В случае в/в ифосфамид равномерно распределяется в мягких тканях и во внутренних органах через 15-20 минут.

Активные метаболиты раствора могут преодолевать гематоэнцефалический барьер. Однако сведения о прохождении ифосфамида сквозь гематоплацентарный барьер пока еще отсутствуют. В испытаниях на приматах была подтверждена тератогенная активность цитостатика, из чего медики делают вывод, что его компоненты все-таки могут преодолевать гистогематические барьеры.

Период полувыведения 4-гидрокси-ифосфамида и неизмененного ифосфамида колеблется в пределах от 4 до 8 часов, которые выводятся преимущественно с мочой. Концентрация неметаболизированного действующего вещества, выводимая почками, составляет примерно 35-50%.

Показания к применению

В большинстве случаев Холоксан используется при лечении неоперабельных злокачественных новообразований. Показаниями к назначению химиопрепарата считаются:

• герминогенные опухоли;
• опухоль Вильмса;
• карцинома яичек;
• немелкоклеточная бронхогенная карцинома;
• мелкоклеточная бронхогенная карцинома;
• рабдомиосаркома;
• злокачественная гранулема;
• карцинома яичников;
• рак молочной железы;
• остеогенные саркомы;
• опухоли мягких тканей;
• недоброкачественные опухоли в шейке матки;
• рак лимфатической системы;
• злокачественные новообразования эндометрия;
• опухоли поджелудочной железы;
• саркома Юинга.

При обнаружении опухолей в органах репродуктивной системы Холоксан часто используется в составе паллиативной химиотерапии в комбинации с Цисплатином и другими лекарствами цитотоксического действия. В комбинированной терапии применяется для подавления развития высокозлокачественной лимфомы и гранулемы.

Дозировочный режим

Растворный цитостатик вводится инфузионно в течение суток или в/в на протяжении 30 минут. Концентрация ифосфамида в растворе не должна превышать 4%. При отсутствии других рекомендаций от врача-онколога пациентам назначают:

• однократно 5-8 г/м2 в виде инфузии с периодичностью в 3 недели;
• однократно до 5г/м2 в виде инфузий через каждые 2 недели;
• до 2.4г/л/день на протяжении 3-5 суток подряд через каждые 3 недели.

Чтобы предотвратить развитие геморрагического цистита, пациентам назначается Месна или Уропрот в дозировке, которая составляет примерно 60% от курсовой дозы препарата Холоксан.

Особенности применения

Согласно инструкции, алкилирующий химиотерапевтический препарат может вводиться только онкологом, имеющим опыт лечения недоброкачественных опухолей растворными цитостатиками. Дозировка и частота использования лекарства зависят от схемы химиотерапии, индивидуальных потребностей больного и места локализации новообразований.

В случае параллельного использования гемопоезстимулюючих средств рекомендованную дозу ифосфамида уменьшают для предотвращения миелосупрессии. Для ускорения диуреза сразу после проведения курса химиотерапии больному назначают гидратацию изотоническими растворами. Таким образом удается предотвратить развитие уротелиальной токсичности.

Приготовление раствора

Перед использованием порошок в пузырьке следует развести с водой для инъекций до получения раствора с концентрацией действующих веществ 40 мг на 1 мл. При внутривенном введении концентрат нужно разбавить с 500 мл изотонического раствора хлористого натрия или глюкозы. В случае инфузионного введения лекарство разводят в 3 л физраствора. При этом рекомендуется смешивать Месну и Холоксан в одном инфузионном мешке.

Особые указания

Подбор терапевтической дозы для пациентов после 65 лет требует особой осторожности, что связано с высоким риском нарушения функций сердца, легких, печени и почек. По этой причине химиотерапия пожилых больных проводится под пристальным наблюдением медперсонала. Особое внимание при этом уделяется проявлению симптомов интоксикации.

В случае снижения почечной экскреции и замедления гломерулярной фильтрации плазменная концентрация ифосфамида увеличивается в несколько раз. Как результат, это приводит к обострению токсического синдрома и нарушению функций органов детоксикации. Чтобы предотвратить осложнения, рекомендуется снизить дозу цитотоксического средства при тяжелой степени почечной недостаточности.

Дисфункция печени влияет на фармакологические свойства ифосфамида, т.к. его активные метаболиты образуются под воздействием печеночных ферментов. Невысокая плазменная концентрация альбумина и печеночная недостаточность влияют не только на эффективность химиотерапии, но и на вероятность развития токсических эффектов. Это следует учитывать при подборе оптимальной дозы для пациентов с поражением паренхиматозной ткани.

Гестация и лактация

Во время беременности Холоксан не назначает по причине токсического действия на репродуктивную систему и внутриутробное развитие плода. При использовании химиопрепарата в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

Совместимость с алкоголем

Ифосфамид в комбинации с этанолом оказывает выраженное токсическое действие на ЦНС, поэтому во время прохождения химиотерапевтического курса алкоголь не употребляют.

Взаимодействие с медикаментами

Планируемое сопутствующее использование медикаментов, влияющих на выраженность токсических эффектов, требует предварительной оценки вероятных рисков и осложнений. С осторожностью нужно комбинировать Холоксан с такими лекарственными средствами, как:

• Аллопуринол повышает вероятность развития миелосупрессии;
• Варфарин потенцирует антикоагулянтный эффект, вследствие чего возникает риск развития геморрагического синдрома;
• Цисплатин и Ацикловир усиливают токсическую нагрузку на почки, повышает вероятность возникновения нефропатии;
• Сульфонилмочевина потенцирует гипогликемические реакции;
• Карбоплатин увеличивает выраженность нефротоксичности ифосфамида;
• Суксаметония хлорид потенцирует мышечно-расслабляющие эффекты.

При параллельном прохождении лучевой терапии Холоксан усиливает проявление кожных аллергических реакций. Во время химиотерапии следует отказаться от употребления грейпфрутов, т.к. они снижают активацию компонентов цитостатика.

Передозировка

Выраженность симптомов передозировки зависит от концентрации ифосфамида в лекарственном растворе. К числу наиболее серьезных осложнений относят миелосупрессию, угнетение ЦНС, воспаление слизистых ЖКТ. С целью уменьшения выраженности токсического отравления проводят быстрый гемодиализ.

Побочные эффекты

Нежелательные реакции со стороны органов кроветворения, иммунной, нервной, дыхательной и других систем возникают в основном при проведении монотерапии препаратом Холоксан. Чаще всего у больных диагностируют:

• лейкопению;
• тромбоцитопению;
• стоматит;
• гипербилирубинемию;
• геморрагический цистит;
• протеинурию;
• болезненное мочеиспускание;
• спутанность сознания;
• головные боли;
• пространственную дезориентацию;
• полиневропатию;
• обратимую алопецию;
• иммуносупрессию;
• аллергические реакции;
• гипертермию;
• нарушение функций почек.

Иногда у пациентов проявляются легочные симптомы в виде затрудненного дыхания, приступов кашля и одышки. При ангионевротическом отеке следует приостановить химиотерапию до нормализации самочувствия больного.

Противопоказания

Медпрепарат Холоксан не используется в педиатрической практике по причине риска нарушения функций костного мозга. Противопоказаниями к назначению противоопухолевого цитостатика являются:

• обострение хронических инфекций;
• цистит;
• беременность и грудное вскармливание;
• дисфункция органов детоксикации;
• гиперчувствительность к ифосфамиду;
• обтурация уретрального канала;
• воспаление мочевого пузыря.

С осторожностью проводят лечение больных с сахарным диабетом, гипопротеинемией, церебральными симптомами, нарушением электролитного баланса и опоясывающим герпесом.

Аналоги

Заменителями алкилирующего противоракового средства Холоксан могут стать:

• Ифосфамид-ЛЭНС;
• Алфалан;
• Ифолем;
• Лейкеран;
• Эндоксан;
• Ифос;
• Визфамид.

Условия продажи и хранения

Химиотерапевтический препарат отпускается по предписанию врача. Хранится порошок для инфузий в защищенном от света месте при комнатной температуре на протяжении 5 лет с момента выпуска.