Гливек

Немного фактов

Гливек противолейкозное средство, обладающее выраженными цитостатическими свойствами. Широко применяется в таргетно-прицельной терапии онкологических заболеваний крови. Избирательно воздействует на атипичные клетки, в которых имеются характерные для патологии генетические изменения.

Нозологическая классификация болезней (МКБ-10)

Противоопухолевый препарат используется при лечении следующих категорий онкозаболеваний:

• C26 недоброкачественные опухоли в ЖКТ и в прилегающих органах неуточненной локализации;
• C44.9 недоброкачественные опухоли кожных покровов неуточненной локализации;
• C78.8 вторичные недоброкачественные опухоли в органах пищеварительной системы;
• C79.2 вторичные недоброкачественные опухоли в кожных покровах;
• C91.0 острая лимфобластная лейкемия (ОЛЛ);
• C92.1 вялотекущий миелолейкоз (хронический миелоидный лейкоз, ХМЛ);
• C96.2 недоброкачественные тучноклеточные новообразования;
• D46 гетерогенные клональные патологии, характеризующиеся дисплазией в костном мозге;
• D47.1 вялотекущие миелопролиферативные патологии;
• D72.1 повышенная концентрация эозинофилов.

Форма выпуска и биохимический состав

Гливек выпускается в виде оранжевых продолговатых капсул, заключенных в желатиновые кишечнорастворимые оболочки. В них содержатся такие компоненты:

• иматиниба мезилат (по 100 мг в каждой капсуле);
• поливинилпирролидон;
• полисорб;
• магния стеарат;
• МКЦ;
• двуокись титана;
• лецитин соевый;
• пищевые добавки Е171 и Е172.

Капсулы расфасованы в блистерные пластины по 10 штук. В картонной бело-голубой пачке содержится 140 капсул и инструкция по применению антибластомного медпрепарата.

Фармакотерапевтические свойства

Иматиниба мезилат относится к селективным (избирательным) ингибиторам тирозин-специфической протеинкиназы. Он препятствует биосинтезу фосфотрансфераз типа Bcr-Abl, которые возникают в результате объединения мутированного гена Abl и части гена Bcr. Гливек подавляет пролиферацию атипичных клеток и стимулирует апоптоз раковых линий, которые экспрессируют атипичные клетки и специфическую протеинкиназу типа Bcr-Abl.

Таргетный цитостатик применяется в терапии больных с позитивной филадельфийской хромосомой. Активные метаболиты лекарства препятствуют дальнейшему развитию Bcr-Abl-позитивных колоний раковых клеток, вследствие чего наблюдается регресс лимфобластомной лейкемии и вялотекущего миелолейкоза.

При применении противолейкозного средства нарушается пролиферация раковых клеток, а также индуцируется апоптоз стромальных новообразований в пищеварительном тракте. Противоопухолевое действие обусловлено инактивацией специфических рецепторов к факторам роста клеточных пластин (тромбоцитов), которые стимулируют развитие онкологических патологий гиперэозинофильного синдрома.

Действующие компоненты лекарства препятствуют передаче сигналов в раковых клетках, а также нарушают митотические процессы, возникающих по причине сбоев в регуляции функций факторов роста тромбоцитов. Противоопухолевая терапия капсулами Гливек увеличивает выживаемость больных при неоперабельных стромальных новообразованиях и онкологических заболеваниях крови на 35-40%.

Согласно результатам исследований, адъювантное лечение иматинибом на протяжении 1 года уменьшает вероятность рецидивов гастроинтестинальных новообразований на 89-92%. Профилактика злокачественных опухолей в ЖКТ в течение 3 лет приводит к существенному увеличению выживаемости пациентов без проявления патологических симптомов заболевания.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства противолейкозного средства определялись при применении доз в пределах от 250.0 мг до 1000.0 мг. Предельная концентрация действующих веществ оценивалась в 1-й день фармакотерапии, а также при равновесной концентрации на 28-й день.

При приеме внутрь биодоступность иматиниба мезилата равна 97-98%. В случае употребления жирной пищи скорость всасывания активных метаболитов лекарства снижается, но незначительно. Не менее 95% активных компонентов связываются с белковыми структурами в крови, в особенности с альбуминами, липопротеинами и гликопротеинами.

Согласно инструкции, иматиниба мезилат расщепляется в паренхиматозной ткани с последующим образованием N-деметилированных пиперазиновых производных. Главный метаболит цитостатического средства обладает выраженными фармакотерапевтическими свойствами, что было неоднократно подтверждено в испытания in vitro. Степень связывания продуктов распада иматиниба с альбуминами составляет примерно 93-95%.

После приема внутрь одной дозы медпрепарата лекарственные метаболиты выводятся на протяжении недели преимущественно с каловыми массами (более 68%) и уриной. В неизмененном виде выводится только 25% иматиниба мезилата, при этом период его полураспада составляет в среднем 18 часов.

Показания к применению

Гливек применяется в молекулярно-прицельной и адъювантной терапии онкологических патологий крови, кожи и ЖКТ. Показаниями к назначению ингибитора протеинкиназы считаются:

• вялотекущий миелолейкоз с Ph+ при неэффективном предшествующем лечении интерфероновыми медпрепаратами;
• впервые диагностированный ХМЛ с позитивной филадельфийской хромосомой (Ph+);
• ХМЛ с Ph+ у детей при диагностировании бластного криза;
• ОЛЛ с Ph+ у больных при параллельном применении химиотерапии;
• молекулярно-прицельная терапия больных при рецидивирующем остром лимфобластомном лейкозе;
• миелопролиферативные патологии, возникающие на фоне генных изменений в рецепторах фактора роста кровяных пластин;
• масцитоз у взрослых пациентов с неопределенным c-Kit мутированным статусом;
• вялотекущая эозинофильная лейкемия или эозинофилия периферической крови с мутированной альфа-тирозинкиназой;
• прогрессирующее недоброкачественные стромальные новообразования в органах пищеварения;
• профилактическое лечение стромальных новообразований в ЖКТ, положительных по c-Kit.

Инструкцией по применению рекомендуется применять цитостатический медпрепарат в таргетной терапии дерматофибросарком и гастроинтестинальных новообразований, которые невозможно удалить хирургическим путем.

Дозировочный режим

Противолейкозный препарат необходимо принимать внутрь во время еды, запивая 250 мл питьевой воды. Таким образом удается снизить вероятность раздражения слизистых ЖКТ и развития кишечных нарушений.

Дозы до 600.0 мг нужно принимать 1 раз в день за один прием. При назначении 800.0 мг иматиниба мезилата и более дозы делят на два приема в день.

Детям и больным, которые не способны самостоятельно проглотить капсулу, рекомендуется принимать лекарство в разбавленном виде. Содержимое капсулы можно смешивать с негазированной водой или натуральным яблочным соком.

Продолжительность курса лечения зависит от терапевтического ответа пациента, т.е. фармакотерапию продолжают до тех пор, пока сохраняется противоопухолевый эффект. При этом дозировка определяется типом онкологической патологии, скоростью ее прогрессирования и возрастом больного:

• ХМЛ в стадии хронического развития 400.0 мг в день;
• бластный криз у детей или ХМЛ в стадии акселерации 600.0 мг в день;
• Ph+ при ОЛЛ 600.0 мг в день;
• миелопролиферативные патологии 400.0 мг в день;
• неоперабельные стромальные новообразования 400.0 мг в день;
• адъювантное лечение стромальных новообразований 400.0 мг в день на протяжении 36 месяцев;
• системный мацитоз у взрослых 400.0 мг в сутки;
• гиперэозинофильный синдром 400.0 мг в сутки.

Инструкцией по применению рекомендуется рассчитывать дозировку для детей, ориентируясь на площадь поверхности тела. При ХМЛ назначается не более 340.0 мг на м2 тела в сутки. Стандартная дневная доза для детей школьного возраста не может превышать 600.0 мг. Чтобы предотвратить кишечные расстройства, желательно разделять установленную врачом дозу на два приема.

Особые категории больных

В связи с тем, что Гливек метаболизируется преимущественно паренхимой, больным с легкой и среднетяжелой печеночной недостаточности назначают не более 400.0 иматиниба в сутки. При обнаружении побочных токсических эффектов дозировку уменьшают на 20-25%. Больные с печеночным циррозом и другими патологиями печени должны проходить фармакотерапию под пристальным наблюдением медперсонала.

Почки практически не принимают участие в метаболизации противолейкозного средства, поэтому для больных с нарушенной клубочковой фильтрацией дозировочный режим не изменяют. В случае применения системного гемодиализа молекулярно-прицельную терапию начинают с минимально возможной терапевтической дозы 400.0 мг.

Пациентам в возрасте от 65 лет дозировку не уменьшают, т.к. возрастные изменения в организме практически никак не сказываются на скорости абсорбции и метаболизации иматиниба.

Гестация и лактация

Известно, что таргетный цитостатик обладает выраженной репродуктивной токсичностью, поэтому при отсутствии жизненных показаний его не используют при лечении женщин во время вынашивания плода или кормления грудью.

Совместимость с алкоголем

Алкоголь усиливает токсическое действие иматиниба мезилата на ЖКТ и нервную систему, поэтому во время прохождения таргетной и адъювантной терапии следует воздержаться от употребления этанолсодержащих напитков.

Взаимодействие с медикаментами

Сочетанный прием капсул Гливек и ингибиторов изоэнзима CYP3A4 сопровождается повышением концентрации иматиниба в общем кровотоке. Поэтому не рекомендуется комбинировать антибластомный медпрепарат с Кларитромицином, Кетоконазолом и другими ингибиторами печеночных ферментов.

Таргетный цитостатик увеличивает плазменную концентрацию медикаментов, которые расщепляются под воздействием изоэнзима CYP3A4. По этой причине не следует сочетать иматиниб с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, триазоло-бензодиазепинами и блокаторами кальциевых каналов.

Случаи передозировки

Прием противоракового препарата в дозировке от 1200.0 мг на протяжении недели у больных с ХМЛ вызывать следующие признаки передозировки:

• брюшная водянка 2-й степени;
• гипербилирубинемия;
• мышечные судороги;
• увеличение сывороточной концентрации креатинина.

Для нормализации состояния следует на время прекратить противолейкозную терапию. В течение месяца необходимо контролировать работу органов детоксикации, уровень печеночных ферментов и билирубина в кровотоке.

Побочные реакции

Профиль безопасности цитостатического средства изучен хорошо. При прохождении молекулярно-прицельной терапии больные могут жаловаться на такие побочные эффекты:

• головные боли;
• диспепсические явления;
• мышечные судороги;
• кишечные нарушения;
• абдоминальные боли;
• миелосупрессия;
• обтурация ЖКТ;
• перфорация тонкого кишечника;
• дыхательная недостаточность;
• синдром лизиса опухоли;
• обострение инфекционных патологий;
• фебрильная нейтропения.

В случае возникновения нежелательных эффектов, угрожающих жизни больного, терапию на время прекращают или уменьшают суточную дозу иматиниба.

Противопоказания к применению

Согласно инструкции, таргетный цитостатик не назначают больным, которые не достигли 2-летнего возраста. Также противопоказаниями к назначению ингибитора протеинкиназы являются:

• гиперчувствительность к компонентам;
• печеночная недостаточность 3-й степени;
• почечный цирроз в стадии декомпенсации;
• гестация и грудное вскармливание;
• частое проведение системного гемодиализа.

С осторожностью используют лекарство при нарушении сократительной функции миокарда, фиброзном поражении паренхимы и гипербилирубинемии.

Аналоги

Заменить Гливек можно цитостатическими средствами на основе иматиниба мезилата:

• Винат;
• Эгитидин;
• Неопакс;
• Иматеро;
• Иматиниб-Виста;
• Алвотиниб.

Условия продажи и хранения

Противолейкозное средство продается только по рецепту. Хранятся капсулы при комнатной температуре в недоступном для света месте в течение 36 месяцев.