Икземпра

Упаковка, состав и форма

Препарат для инъекций Икземпра, купить который можно только по предъявлению рецепта, представлен концентратом для приготовления инфузионных растворов (лиофилизатом) и специальным растворителем, идущим с ним в комплекте. Лиофилизат выпускается в форме спрессованной белой аморфной массы или ее фрагментов, а растворитель в виде прозрачной жидкости светло-желтого оттенка со специфическим запахом этилового спирта (допускается полная бесцветность р-ра). Один флакон лиофилизата содержит 15/45 мг иксабепилона, в зависимости от емкости флакона (с учетом перезакладки – 16/47 мг). В состав растворителя (8,0/23,5 мл) входят следующие компоненты:

• макрогол (глицерилрицинолеат) – 4,0/11,75 мл;
• этанол – 4,0/11,75 мл.

Для гарантирования соответствия установленного количества жидкости для р-ров объему, указанному на этикетке флакона, при фасовке растворителя осуществляется перезакладка готового продукта на 0,8 и 1,5 мл, в зависимости от объема флакона (8,0/23,5 мл). Лиофилизат поставляется в бесцветных стеклянных флаконах (15 и 45 мг), укомплектованных эластичными бромбутиловыми пробками, защитной алюминиевой обкаткой и крышечками из цветного пластика. В таких же стеклянных пузырьках (емкостью 8,0 и 23,5 мл) расфасован и растворитель. Внешняя упаковка препарата Икземпра представлена красиво оформленными коробками из картона, лицевая сторона которых содержит отпечатанное название лекарства и его состав. В каждой упаковке находится инструкция с подробным описанием действия лекарства и правил его хранения. Каждый коробок содержит по одному флакону лиофилизата и растворителя. Приобрести Икземпра в Москве особого труда не составит, любая столичная аптека предложит этот препарат в нужной расфасовке и с возможностью доставки по адресу.

Фармакологическое действие

Биомеханиика химической связи эпотилонов естественного происхождения с тубулином несколько отличается от фармакодинамического действия иксабепилона. Поскольку рассматриваемый нами активный компонент относится к группе полусинтетических аналогов эпотилона-В, (шестнадцати членный поликетидный макролид), и имеет измененную химическую структуру за счет замены лактона искусственно модифицированным лактамом, его взаимодействия с белками в составе плазмы отличаются высокой стабильностью и мощной противоопухолевой эффективностью. Иксабепилон, вступая в биохимическое взаимодействие с тубулином, ингибирует избыточную экспрессию его бета-изоформ, а соответственно, и транспортную активность микротрубочек, которая инициирует развитие устойчивости опухолевых образований к действию таксанов. Активный компонент, меняя схему и динамику доставки в видоизмененные клетки бета-изоформ тубулина и определенных видов протеиновых соединений (Р-gр и протеинов (МRР-1)), блокирует формирование устойчивой резистенции пораженных тканей к действию противоопухолевых медикаментозных средств. Иксабепилон активен даже в тех случаях, когда опухоль не поддается воздействию других специализированных компонентов, к которым можно отнеси антрациклины, таксаны и алкалоиды барвинка. При его взаимодействии с капецитабином у исследуемых фиксировалось многократное увеличение лечебного эффекта, которое специалисты объясняют суммированием (синергией) активности обоих препаратов. Кроме того, иксабепилон наряду с противоопухолевыми свойствами, обладает и довольно сильным антиангиогенным действием.

Фармакокинетика

Если назначение противоопухолевого средства Икземпра (цена от 20000 до 65000 рублей) носит автономный характер (монотерапия), а дозировка не превышает 40 мг/м2, показатель Cmax для его действующего компонента составляет порядка 252-х нг/мл (с коэффициентом вариации (CV) до 56%). Такой результат обычно фиксируется по завершении внутривенной инфузии продолжительностью три часа. Значение AUC по истечении этого временного периода приближается к 2143 нг/час/мл (CV - 48%). Если диапазон вводимых доз находится в пределах 15-57 мг/м2 фармакокинетические показатели иксабепилона носят линейный характер. Уровень распределения (Vd) пересекает показатель в 1000 л, что наглядно указывает на активность абсорбционных процессов иксабепилона и интенсивность связывания его тканями организма. Степень взаимодействия компонента с белками в составе плазмы и сыворотки варьируется в пределах 68–78%. Метаболизм иксабепилона, в большей степени, является результатом его взаимодействия с некоторыми видами изоферментов (CYP2A6, CYP3A4), окончательным итогом чего становится образование неактивных карбиноловых соединений, которые в форме метаболитов выводятся из организма вместе с мочой и частично через кишечник. Полное выведение компонентов препарата длится более двух суток. Показатель динамики полувыведения компонентов лечебного средства (T1/2) после трехчасовой внутривенной инъекции при дозировке, не превышающей 40 мг/м2, достигает 52-х часов. Выведение действующего вещества производится, преимущественно, в виде неактивных метаболитов кишечником, в течение недели. Менее 20% вещества экскретируется из организма вместе с мочой. При трехнедельной периодичности внутривенных инъекций в указанных дозах, аккумулирования активного компонента в составе плазмы отмечено не было. У пациентов с различными формами почечной дисфункции (при уровне КК более 28,7 мл/мин), никаких фармакоктнетических отклонений от нормы не зафиксировано.

Показания

Инъекции Икземпра назначают при лечении местно-распространенных и метастазирующих форм рака молочных желез, в тех случая, если предшествующий курс лечения не дал ожидаемых результатов:

• для параллельного применения с препаратами, содержащими капецитабин, если предшествующее лечение включало в себя антрациклины или таксаны (при резистентной реакции злокачественного образования на действие таксанов или невозможности последующего назначения лечебного курса с применением антрациклинов);
• при монотерапевтическом использовании лекарства, по причине отсутствия эффекта при лечении другими препаратами (капецитабин, таксаны, антрациклины).

Противопоказания

Инъекции Икземпра не рекомендованы к использованию при:

• ярко выраженной гиперчувствительности или устойчивой непереносимости к компонентам лечебного средства или его производным (полиоксиэтилированная форма касторового масла);
• низких абсолютных показателях количества нейтрофилов, (менее 1550 кл/мкл) и числа тромбоцитов (до 100.000 кл/мкл);
• в комбинации с лекарствами, содержащими капецитабин, при показателях ACT и АЛТ, превышающих норму в 2,5 и более раз.

Также инъекции противопоказаны лицам, не достигшим совершеннолетия, и женщинам в период плодоношения и кормления младенца грудным молоком. С большой осторожностью препарат назначается при высоком уровне глюкозы, нейропатии, тяжелых формах печеночной дисфункции и функциональных нарушениях работы ССС.

Дозировка и применение

Перед растворением концентрата Икземпра флаконы, содержащие лиофилизат и растворитель, необходимо достать из холодильника и дать им постоять при комнатной температуре не менее получаса. В этот период возможно появление осадка, который должен исчезнуть при естественном нагреве содержимого флаконов до температуры окружающей среды (19-25 С0). Затем растворитель набирается в шприц и вводится внутрь флакона, содержащего лиофилизат. 15 миллиграммов концентрата заливается восемью миллилитрами растворителя, 45 мг лиофилизата – 23,5 мл раствора. После разведения концентрата флакон с полученным раствором необходимо взбалтывать до состояния полного растворения его содержимого. В готовом продукте уровень содержания иксабепилона должен составлять 2 мг/мл. Приготовленное лекарство для инфузионного внутривенного введения сохраняет безопасность и стабильность на протяжении одного часа при условии, что хранение его будет осуществляться в родном флаконе при 20-25Со.

Приготовление раствора для инфузий

Перед внутривенной инъекцией готовый раствор разводится специальной жидкостью для инфузий. Ее кислотно-щелочной баланс (рН) должен находиться в пределах 6,0- 9,0 единиц. Для этих целей хорошо подходят:

• лактатный р-р Рингера;
• ацетатный р-р Рингера;
• инъекционный р-р хлорида натрия (0,9%).

Для достижения нужных показателей последнего (рН более 6-ти единиц) 1 мл р-ра гидрокарбоната натрия разбавляют 0,9% р-ром NaCl, и только потом добавляют в него готовый р-р иксабепилона. Необходимый объем разведенного концентрата Икземпра извлекается шприцем из флакона, вводится в емкость с инфузионным р-ром и тщательно перемешивается путем ее вращения и встряхивания. Для разведения инъекций запрещено использовать емкости с содержанием ДГЭТ (диэтилгексфаталат). Итоговое содержание компонентов медикаментозного средства в готовом продукте должно находиться в пределах 0,2-0,6 мг/мл. Остатки неиспользованного раствора подлежат уничтожению, в соответствии с существующей инструкцией по утилизации онкологических медикаментозных средств. Для минимизации рисков возникновения ответных реакций организма, связанных с гиперчувствительностью к компонентам лечебного средства, перед введением инъекции Икземпра (за 40-60 минут) пациенту проводится процедура адекватной премедикации с применением блокаторов Н1- и Н2-гистаминовых рецепторов (возможно использование дифенгидрамина (50 мг), ранитидина (150–300 мг перорально или 50 мг внутривенно), а также их аналогов). Дозировка лекарственного средства, рекомендованная при различных вариантах применения, выглядит следующим образом:

• при комбинировании с капецитабином – 40 мг/м2 внутривенно (трехчасовая инфузия один раз в три недели), инъекция капецитабина вводится дважды в течение суток по 1000 мг/м2 (спустя полчаса после принятия пищи), продолжительность курса – две недели, с последующим семидневным интервалом;
• при проведении монотерапии – 40 мг/м2 внутривенно (трехчасовая инфузия один раз в три недели).

При негематологических токсикологических реакциях (нейропатия 2-й-3-й степени) дозу препарата необходимо снизить на 20%. При нейропатии 4-й степени использование лекарства немедленно прекращают. При симптомах фебрильной нейтропении дозу также уменьшают на 20%.

Передозировка

На фоне превышения предусмотренной дозировки инъекций Икземпра у пациентов отмечались состояния дискомфорта, связанные с общей усталостью, нейропатией, костно-мышечными болями и сбоями в работе ЖКТ, но попытки систематизировать эти признаки ни к чему не привели. Врачам в случае возникновения симптомов передозировки рекомендуется проводить терапию, соответствующую конкретным болезненным проявлениям.

Побочные действия

К наиболее часто встречающимся физиологическим расстройствам, имеющим непосредственное отношение к побочным реакциям организма на действие инъекций Икземпра при проведении монотерапии, специалисты относят:

• повышенную утомляемость;
• астению;
• появление грудных болей;
• артралгию;
• сенсорную нейропатию;
• возникновение рвотных позывов;
• тошноту;
• развитие стоматитов;
• диарею;
• анорексию;
• развитие нейтропении и тромбоцитопении;
• анемию и лейкопению;
• появление симптомов фебрильной нейтропении, коагулопатии и лимфопении;
• признаки периферическаяой двигательной нейропатии;
• головокружения;
• изменения вкусового восприятия;
• систематическую бессонницу;
• обморочные состояния;
• развитие геморрагических инсультов;
• координационные двигательные нарушения;
• появление сонливости;
• алопецию;
• эритродизестезийные проявления на пальцах верхних и нижних конечностей;
• появления кожных высыпаний, кожной гиперпигментации, зуда, мультиформной эритемы;
• частые изменения настроения и самочувствия;
• возникновение периферической отечности;
• частые изменения температуры тела;
• резкую потерю в весе.

На уровне лабораторных исследований специалистами отмечается значительный рост трансаминазной активности и уровня концентрации триглицеридов в крови.

Лекарственное взаимодействие

При параллельном введении внутривенных инъекций Икземпра и капецитабина фиксировалось снижение показателей AUC и Cmax:

• для иксабепилона на 20% и 7% соответственно;
• для капецитабина - на 26% и 6%.

Что касается использования фторурацила, то у исследуемых была отмечена тенденция к росту AUC и Cmax, в среднем, на 1,5% и 13%. В качестве исходных показателей использовались значения этих параметров при отдельном применении лекарственных средств. К препаратам, стимулирующим рост содержания иксабепилона в составе плазме, специалисты относят индукторы изофермента Р-450 (СYР) 3А4, которые активно снижают динамику метаболизма действующего компонента, что приводит к увеличению его концентрации в крови. Если инъекции Икземпра производятся на фоне применения мощных ингибиторов изофермента СYР3А4, в частности, параллельно с вориконазолом, кетоконазолом, делавирдином, итраконазолом, нелфинавиром, ритонавиром, индинавиром и ампренавиром, дозу препарата желательно снизить. Одновременное применение препарата с такими медикаментами, как Варфарин и Циметидин, а также с лечебными средствами противоопухолевого действия, никаких клинически негативных реакций не продемонстрировало. Сведениями о влиянии эритромицина, верапамила и флуконазола на показатели системной концентрации иксабепилона специалисты на данный момент не располагают, поэтому совместное использование этих медикаментозных средств следует проводить с предельной осторожностью. Применение дексаметазона, фенобарбитала, фенитоина, рифампицина, рифабутина и карбамазепина на фоне лечебного курса, включающего в себя внутривенные инъекции Икземпра, может стать причиной роста динамики метаболических процессов иксабепилона и существенного снижения уровня его концентрации в составе плазмы. Иксабепилон в дозировках, используемых в онкологической практике, не оказывает ингибирующего воздействия на биохимические реакции изоферментов цитохрома Р450 и практически не влияет на показатели их содержания в составе плазмы.

Особые указания

Для всех онкологических больных перед внутривенным введением препарата, является обязательным прохождение премедикации с использованием блокаторов Н1- и Н2-гистаминовых рецепторов. Такая процедура необходима для определения рисков возникновения симптомов гиперчувствительности, к которым можно отнести появление бронхоспазмов, одышки и немотивированной гипотензии. При обнаружении подобных проявлений в процессе лечебного курса, перед следующим циклом проводимой терапии необходима повторная премедикация пациента с включением в состав теста лекарств с содержанием ГКС. По результатам ответных реакций организма обычно проводится корректировка временной продолжительности очередной инфузии противоопухолевого средства, в сторону ее увеличения. Развитие миелосупрессии в процессе лечебного курса часто связано с некорректной дозировкой лекарственного средства. Наиболее частые проявления таких реакций выражаются появлением симптомов нейтропении. Для снижения рисков развития миелосупрессии рекомендован регулярный контроль результатов клинического анализа крови. При первых признаках развития тяжелых форм этого заболевания дозировку препарата необходимо снизить. Инъекции Икземпра, отзывы о лечебной эффективности которых в изобилии представлены на специализированных сетевых ресурсах, должны проводиться под строгим гематологическим контролем. Перед каждым инфузионным введением препарата онкологу следует иметь на руках оперативную информацию по содержанию гемоглобина, нейтрофилов и тромбоцитов в крови больного. При функциональных нарушениях работы печени требуется коррекция дозировки препарата (ее снижают в зависимости от показателей содержания в крови общего билирубина). При первых признаках нейротоксичности (второй степени и выше) и экстравазации лечение препаратом прекращается. При высоком уровне глюкозы и ярко выраженных симптомах нейропатии, риск возникновения у пациента осложнений, связанных с переходом заболевания в более тяжелую клиническую форму, достаточно высок. При назначении таким больным терапии с использованием рассматриваемого нами медикаментозного средства следует учитывать все факторы риска. Предшествующие курсы терапевтического лечения препаратами определенной степени нейротоксичности не являются достаточным основанием для отказа от инъекций Икземпра.

Поражение печени

Исследования, проводимые при различных формах онкологических патологий, в частности при раке молочных желез, зафиксировали прямую зависимость степени токсичности препарата от уровня активности ACT и АЛТ. Если эти показатели превышали допустимые нормы ВГН в 2,5 раза и выше, токсичность лекарственного средства приобретала более выраженную форму, чем при значениях ACT и АЛТ, не пересекающих эту границу. Такие результаты фиксировались при проведении монотерапевтического лечения и комбинированного применения препарата с капецитабином в стандартной клинической дозировке (40 мг/м2). В первом случае чаще наблюдалось развитие нейтропении 4-й степени и фебрильной нейтропении, которые могли сопровождаться тромбоцитопенией, нарушениями работы ЖКТ, гипергермией, обмороками, гипербилирубинемией и т.д. При комбинированном варианте использования лекарства частота тяжелых осложнений, связанных с токсическим действием препарата, показывала существенный рост. Наряду с нейтропенией было отмечено развитие тяжелых форм:

• анемии;
• лейкопении;
• тромбоцитопении;
• пневмонии и прочих инфекционных заболеваний органов дыхания;
• сепсиса и септических шоков;
• дегидратации;
• анорексии;
• гиповолемии;
• метаболического ацидоза;
• почечной дисфункции;
• функциональных нарушений системы дыхания;
• стенокардии;
• кардиомиопатии;
• ишемии миокарда;
• желудочковой дисфункции;
• гипертермии;
• острой печеночной дисфункции;
• циститов;
• инфекционных энтероколитов;
• гипокалиемии и гипонатриемии;
• гипестезии;
• летаргии;
• невралгии;
• парестезии;
• отека легких;
• дисфонии;
• многоформной эритемы.

Противоопухолевое средство Икземпра не рекомендовано к назначению параллельно с капецитабином при превышении показателей сывороточной активности АЛТ и АСТ в 2,5 и более раз. То же самое касается и уровня билирубина. Даже незначительное его превышение установленных стандартов существенно повышает риск смертности, связанной с развитием тяжелых форм нейтропении. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата для проведения монотерапии пациентам с серьезными функциональными нарушениями работы печени. Таким больным требуется постоянная коррекция доз вводимых инъекций, согласно существующим рекомендациям. Присутствие в составе раствора Икземпра этанола повышает риск влияния лекарства на функционирование органов ЦНС. Существуют клинически подтвержденные сведения о безопасности и эффективности использования лекарственного средства лицами пожилого возраста (старше 65 лет) для монотерапевтического применения. Независимо от возрастной категории пациентов, препарат обеспечивает им необходимую лечебную эффективность. Единственное, что стоит учитывать при назначении инъекций, это повышенный риск возникновения побочных эффектов у граждан старших возрастных групп, при комбинированном применении лекарства с капецитабином.

Условия хранения

Препарат необходимо хранить при температуре, не превышающей 2-8С0. Доступ детей к месту его хранения должен быть серьезно ограничен, либо полностью исключен. Срок безопасного применения инъекций Икземпра составляет 3 года.