Тафинлар

Немного фактов

Тафинлар противоопухолевое средство, предназначенное для лечения метастатической и неоперабельной меланобластомы. Содержит в себе низкомолекулярные биоактивные компоненты, являющиеся ингибиторами ферментов фосфотрансфераз. Принцип действия препарата основан на угнетении активности мутированных белковых соединений, потенцирующих деление и развитие раковых клеток.

Международная классификация болезней (МКБ-10)

Ингибитор серин/трионин киназы используется в терапии заболеваний класса XII группы C43-C44 меланома (меланобластома) и другие злокачественные новообразования кожи.

Лекарственная форма и биохимический состав

Тафинлар производится в виде темно-коричневых капсул, покрытых желатиновой оболочкой. В них содержится 50.0 мг (гравировка GS TEW) или 75.0 мг (гравировка GS LHF) активного вещества. В состав капсулы входят:

• дабрафениб;
• полисорб;
• МКЦ;
• н-бутиловый спирт;
• изопропиловый спирт;
• гипромеллоза;
• краситель Е171 и Е172;
• диоксипропан;
• водный нитрид водорода;
• магния стеарат.

Твердые непрозрачные капсулы фасуются в белые флаконы из ПВХ по 28 штук. В бело-зеленой или бело-голубой коробке содержится 1 пузырек с лекарством и подробной инструкцией по применению.

Фармакотерапевтические свойства

Тафинлар мощный ингибитор серин\триониновых киназ группы семейства RAF белков, который связывается с ними в области АТФ. Для изоферментов типа V600E и V600D уровень полумаксимального ингибирования колеблется в диапазоне от 0.65 нмоль/л до 1.83 нмоль/л.

Мутации типа V600K и V600E приблизительно равны 94% от всех патологических изменений в гене BRAF у больных, страдающих раком кожи. Крайне редко выявляются другие формы мутаций, в частности V600R, V600G и т.д. Активные компоненты Тафинлара угнетают активность изоэнзимов типа CRAF и BRAF. Дабрафениб предупреждает процесс синтеза клеток миелобластомы, которые несут в себе патологические изменения гена типа BRAF V600.

Несмотря на появление эффективного ингибитора BRAF и прорыв в терапии миелобластомы, примерно у 60% больных во время фармакотерапии развивается к ним резистентность. Согласно результатам исследований, это обусловлено реактивацией мультифункциональных сигнальных путей, в состав которых входит митоген-активируемая протеинкиназа.

Фармакокинетические свойства

Антибластомный препарат всасывается в кровоток из кишечника при пероральном применении. Предельная концентрация дабрафениба в сыворотке наступает через 120 минут после приема суточной дозы. Усредненная биодоступность колеблется в пределах от 93% до 95%. В случае многократного использования лекарства экспозиция действующих веществ уменьшается по причине стимуляции собственного процесса распада.

Степень связывания Тафинлара с белковыми компонентами крови составляет 97%. В первой фазе метаболизации дабрафениб преобразуется в гидроксидабрафениб под воздействием изоэнзима CYP2C8. В течение нескольких часов он окисляется до карбоксидабрафениба при участии изоэнзима CYP3A4.

Метаболиты дабрафениба экскретируются в урину и желчь, после чего реабсорбируется в кишечнике. Образующийся в результате биохимической реакции дезметилдабрафениб окисляется под воздействием CYP3A4. В среднем период полувыведения продуктов распада составляет 10-11 часов.

Показания к применению

Тафинлар принадлежит к группе противоопухолевых лекарств, ингибирующих фермент киназы. Используется в рамках молекулярно-прицельной терапии для устранения злокачественных опухолей в кожных покровах. Показаниями к применению ингибитора серин\трионин киназы являются:

• лечение неоперабельной или метастатической меланобластомы в комбинации с траметинибом;
• лечение немелкоклеточной бронхогенной карциномы в комбинации с траметинибом.

Согласно инструкции по применению, лекарство может применяться в качестве монопрепарата злокачественных опухолей из меланоцитов. Назначается при метастазировании рака в слизистые оболочки органов репродуктивной и пищеварительной систем, а также сетчатки глаза.

Режим дозирования

Фармакотерапию Тафинларом может проводить только врач, имеющий опыт лечения миелобластомы пероральными ингибиторами протеинкиназ. Перед началом курса пациентам всех категорий предлагают пройти валидированный тест для подтверждения патологических изменений в гене BRAF V600. Препарат не используется в терапии миелобластомы, вызванной мутациями в гене BRAF дикого типа.

Особенности коррекции дозы

При возникновении патологической симптоматики нужно отменить Тафинлар до нормализации самочувствия. Нежелательно прерывать курс фармакотерапии при образовании новых очагов миелобластомы или развитии плоскоклеточного рака. В случае корректирования схемы лечения не следует уменьшать суточную дозу дабрафениба до 100 мг.

После стабилизации состояния больного возможно увеличение суточной дозировки в несколько этапов. Максимальная терапевтическая доза Тафинлар не должна превышать 300 мг сутки. Несоблюдение рекомендаций чревато появлением токсического синдрома, а также нарушением функций жизненно важных органов.

Весомым основанием для изменения схемы терапии является развитие нейтропении, увеита, печеночной недостаточности и нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. При развитии у больного гипертермии (более 38.5 градусов Цельсия) Тафинлар отменяют. Фармакотерапию возобновляют только после стабилизации температурного режима и исключения серьезных осложнений.

Особые группы больных

У больных с нарушением функций почек дозировку не уменьшают. Более 90% дабрафениба метаболизируется в печени, поэтому в процессе терапии почки не испытывают избыточной токсической нагрузки. Дисфункция почек не влияет на клиренс Тафинлара и скорость его метаболизации при пероральном приеме.

При печеночной недостаточности и других нарушениях в функционировании печени не исключено увеличение экспозиции активных компонентов. Основным путем выведения дабрафениба из организма является метаболизм в паренхиматозной ткани с последующим выделением вместе с желчью. Чтобы предотвратить осложнения, лечение пациентов этой категории проводят под наблюдением онколога и гепатолога.

Безвредность противоракового средства у детей дошкольного возраста и подростков не была установлена. По причине выраженной цитотоксической активности дабрафениба не рекомендуется использовать Тафинлар в педиатрической практике.

Лица старше 65 лет переносят антибластомный медпрепарат примерно так же, как и пациенты в возрасте до 40 лет. При лечении больных преклонного возраста коррекция дозы не требуется.

Беременность и кормление грудью

В медицинских испытаниях на животных Тафинлар проявляет тератогенную и эмбрионотоксическую активность. У детенышей млекопитающих отмечается существенно отставание в развитии, а также критическое снижение массы тела во время рождения. При применении дабрафениба в дозировке, превышающей терапевтическое значение в 2 раза, отмечается развитие дефектов в межжелудочковых перегородках.

По причине 78% вероятности развития нарушений во внутриутробном развитии плода Тафинлар не назначается в период гестации. При острой необходимости проведения противоопухолевой терапии врач обязан сообщить пациентке о наиболее вероятных рисках для плода.

Информация о воздействии дабрафениба на детей, находящихся на естественном вскармливании, отсутствует. В связи с этим при прохождении курса терапии в лактационном периоде нужно решить вопрос о переводе новорожденного на искусственное вскармливание.

Женщинам с высоким репродуктивным потенциалом необходимо применять надежные оральные противозачаточные средства. Желательно продолжать прием контрацептивов еще в течение 4 недель после завершения курса противоопухолевой терапии.

Совместимость с алкоголем

Нежелательно совмещать Тафинлар с употреблением алкоголя, т.к. это приводит к увеличению токсической нагрузки на печень.

Взаимодействие с медикаментами

Медикаменты, которые являются индукторами или ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2C8, повышают или понижают концентрацию дабрафениба в кровотоке. Поэтому не рекомендуется совмещать прием Тафинлара с:

• Атазанавиром;
• Фенобарбиталом;
• Ритонавиром;
• Нефазодоном;
• Карбамазепином;
• Телитромицином;
• Вориконазолом;
• Кетоконазолом и т.д.

В ходе экспериментов in vitro было установлено, что действующие компоненты лекарства являются субстратом белковых соединений резистентности карциномы молочной железы. Но эти переносчики практически не влияют на период полувыведения и биодоступность дабрафениба.

Медикаменты, которые воздействуют на pH ЖКТ, влияют на скорость метаболизации Тафинлара. При параллельном применении лекарств, влияющих на степень кислотности желудочного сока, экспозиция активных веществ может изменяться.

Существует несколько категорий лекарственных средств, с которыми может возникнуть перекрестное медикаментозное взаимодействие:

• антибиотики;
• антипсихотики;
• антибластомные средства;
• антикоагулянты;
• сердечные гликозиды;
• гормональные контрацептивы;
• противоэпилептические лекарства.

Чтобы предотвратить тяжелые осложнения, перед использованием любых пероральных лекарств нужно проконсультироваться с врачом.

Передозировка

Сведения о передозировке Тафинларом крайне немногочисленны. Предельная доза, который была получена больными в рамках медицинских исследований, составляла не более 600.0 мг дабрафениба в сутки.

В случае обнаружения патологических симптомов нужно провести паллиативную терапию. Прием противоопухолевого средства прекращают до тех пор, пока состояние здоровья пациента не нормализуется.

Побочные реакции

Информация о безопасности противоракового средства была получена из пяти медицинских испытаний, в которых приняли участие почти 600 пациентов с меланобластомой. Около 30% из них проходили терапию в течение 6 месяцев, вследствие чего примерно у 15% из них возникли такие побочные реакции, как:

• кожные папилломы;
• гиперкератоз;
• рвотные позывы;
• облысение;
• гипертермия;
• быстрая утомляемость.

В качестве осложнений после использования Тафинлара могут возникать новые меланомы, кератоакантома, панникулит, гиперкалиемия, увеит, панкреатит, артралгия, гриппоподобный синдром и гипонатриемия.

Противопоказания

Тафинлар не используется в педиатрической практике, а также при гиперчувствительности к дабрафенибу. Также противопоказаниями к применению противоракового лекарства являются:

• немелкоклеточная бронхогенная карцинома с диким типом гена BRA;
• меланобластома с диким типом гена BRA;
• печеночный цирроз в терминальной стадии;
• беременность и грудное вскармливание.

С осторожностью назначают Тафинлар лицам, страдающим заболеваниями крови, а также нарушениями в работе сердечно-сосудистой системы.

Аналоги

Аналогами Тафинлара станут противоопухолевые средства, которые могут применяться в терапии нереспектабельной меланобластомы:

• Дабрафениб;
• Рафинлар;
• Траметиниб;
• Темсиролимус.

Условия продажи и хранения

Противораковое лекарство продается только при наличии рецепта. Предельный срок годности составляет 24 месяца с момента производства. Хранить следует при температуре до 30 градусов Цельсия в оригинальной упаковке.