Зелбораф

Фармакологические свойства

Зелбораф относят к антинеопластичным препаратам, которые ингибируют протеинкиназу. Вемурафениб, который является активным компонентом средства, ингибирует серин-треонинкиназу. Последняя кодируется определенным геном – braf. Определенные мутации в гене могут вызвать повышение конститутивной активности белков, что приводит к пролиферации клеток (если нет ассоциированных факторов роста). Результаты испытаний вещества готовят о том, что оно потенциально может подавлять этот ген и его мутации. Данные доклинических испытаний были подтверждены методом ekr фосфорилирования, а также клеточным антипролиферационным методом с использованием клеток меланомы, которые выделяют мутированный ген. Таким образом, перед началом курса Зелборафа необходимо провести ряд тестов на наличие именно этого мутированного гена в клетках опухолей. На практике для этих целей назначают валидированный метод. Стоит отметить, что эффективность препарата Зелбораф определялась у пациентов с различными стадиями развития меланомы. Активное вещество Зелборафа относится к классу соединений, которые плохо растворяются и проникают в клетки (IV класс по международной системе). Абсолютная биологическая доступность для препарата Зелбораф не установлена, но есть точная информация о том, что через 4-5 часов после употребления половина порции всасывается. При этом препарат показывает высокую индивидуальную изменчивость. В ходе тестов выяснилось, что при многоразовом приеме Зелбораф накапливается. Также еда может влиять на биологическую доступность активных веществ. Например, жирная пища повышает этот показатель, но нет определенной информации о том, как влияет другая пища. Разница в усвоении организмом Зелборафа может быть связана с особенностями пищеварения каждого пациента, объемом желудка, кислотностью, моторикой. Влияние оказывает и состав желчи. Уровень активного компонента в крови не сильно изменяется в течение суток после приема. Изотопный анализ помог установить, что 95% введенного компонента в плазме крови остается в изначальной форме. Таким образом, можно утверждать, что соединение практически не разлагается в ходе биохимических процессов. Выведение составляющих лекарства оценивают показателем полувыведения. Средний показатель для пациентов с меланомой – 51,6 часов. 95% употребленной дозы выходит из организма менее чем за 20 дней. Большая часть вещества выводится кишечником. Невосстановленный вемурафениб может выделятся желчью, но отсутствие данных об абсолютной биодоступности затрудняет описание полной картины клининга.

Состав и форма выпуска

Активное вещество продукта – вемурафениб. Компонент предоставлен в форме преципитата вемурафениба и гидромелозы ацетата сукцината. Соотносятся эти вещества в пропорции 3 к 7. Вспомогательными продуктами выступают: кремний оксид в виде безводного коллоида, кроскармелоза натрия, гидроксипропилцеллюлоза, стеарат магния. Оболочка таблетки состоит из поливинилового спирта, диоксида титана, талька, оксида железа и макрогола 3350. В продажу поступает в картонных коробках. В каждой коробке 7 блистеров по 8 таблеток. Таблетки имеют овальную форму. На каждой светло-розовой таблетке нанесено лого vem.

Показания к применению

Зелбораф назначают для терапии метастатичной меланомы, которая не подвергается оперативным вмешательствам, с мутацией гена braf-v600. Код по мкб-10 – С43 (злокачественная меланома кожи).

Побочные реакции

Используя Зелбораф, стоит учитывать, что могут возникать нежелательные состояния организма. Наиболее распространенными являются такие состояния: артралгия, общая слабость организма, сыпь, чувствительность к яркому свету, тошнота. В постмаркетинговый период было установлено, что после ионизирующего излучения у пациентов были обнаружены воспалительные процессы на коже и повышенная чувствительность до излучения. Инфекции и инвазии: возможно воспаление волосяного фолликула. Новообразования в организме: наиболее распространена плоскоклеточная карцинома кожи, кератоз, папиллома, новые первичные папилломы. Реже у пациентов при использовании Зелборафа образуется карцинома неклеточной локализации или отмечается прогрессирование уже имеющихся заболеваний такого рода. Кровь и лимфа, сосудистая система: редко наблюдается нейтропения и васкулит. Метаболизм: очень часто пациенты жалуются на уменьшение аппетита. Нервная система: мигрень, расстройства восприятия вкуса. Во время курса Зелборафа также наблюдается паралич черепно-мозговых нервов, потеря сознания, невропатия. Зрение: распространен увеит, а также окклюзия вен сетчатки. Дыхание: часто пациенты жалуются на кашель. Пищеварение: наиболее часто встречается диарея, тошнота, рвота, запор, реже – панкреатит. Печень и желчевыводящие пути: повреждения печени при использовании Зелборафа встречаются крайне редко. Кожа и подкожная клетчатка: наиболее часто у больных развивается гиперчувствительность к солнечному свету, кератоз, сыпь, жжение, эритема, солнечные ожоги, панникулит, сухость. Реже Зелбораф может вызвать синдром Стивена-Джонсона (пузыри на коже и слизистых оболочках). Кости, мышцы и соединительная ткань: артралгия, миалгия, боль в руках и ногах, мышечные спазмы и боли, боль в позвоночнике и пояснице, артрит. Почки и мочевыводящие пути: при лечении редко развивается острый интерстициальный нефрит и острый тубулярный некроз. Общие нарушения в работе организма: слабость, повышение температуры тела, отеки, астения. Стоит учитывать, что Зелбораф может влиять на результаты различных анализов. Таким образом, повышается уровень ггт, алт, щелочной фосфатазы, билирубина, кератина, аст. У пациентов может увеличится интервал qt. Отдельно стоит упомянуть про нежелательные состояния, вызванные приемом Зелборафа. Так, например, у 20% испытуемых отмечено развитие плоскоклеточной карциномы кожи. Среди новообразований кожи, который могли развиться у больных чаще всего встречается смешанная карцинома. Другие образования – доброкачественные (бородавки, киста и т.п). Обычно карцинома дает о себе знать на начальных этапах курса Зелборафа. При этом после лечения карциномы у 33% больных заболевание развивалось снова приблизительно за 6 недель. Зачастую, для лечения врачи выбирали хирургические вмешательства. Удаление опухоли не означало, что стоит прекратить употребление Зелборафа или изменить дозировку, указанную в инструкции. При развитии новой первичной меланомы также использовался хирургический метод удаления без прекращения курса препарата или корректировки его дозы. Но в таком случае лучше постоянно проводить контроль состояния кожи. Проявление любых симптомов гиперчувствительности (синдром Стивена-Джонсона, сыпь, эритема и другие) говорит о том, что терапию Зелборафом стоит остановить навсегда и рассмотреть симптоматическое лечение. Врачи должны учитывать, что негативные состояния чаще всего развиваются у пожилых пациентов. У женщин негативные состояния развиваются чаще, чем у мужчин.

Противопоказания

Запрещено назначать препарат Зелбораф пациентам, чувствительным к вемурафенибу или любому другому компоненту, который входит в состав продукта. При почечной недостаточности также не стоит применять продукт. Учитывая, что его метаболиты выводятся из организма с мочой через почки, есть вероятность накопления продуктов разложения при недостаточной работе почек. Нарушения в работе печени также могут спровоцировать накопление метаболитов в организме. Производитель акцентирует внимание на том, что не стоит назначать продукт больным, у которых замечены нарушения уровня электролитов. Зелбораф оказывает влияние на интервал qt, следовательно, пациентам с удлиненным интервалом данного показателя не стоит принимать средство. Также наблюдается увеличение эффекта от средств, которые направленны на удлинение интервала qt. Соотношение опасности и положительного эффекта для детской возрастной группы не установлено. Производитель не рекомендует назначение Зелборафа несовершеннолетним пациентам.

Особенности хранения

Препарат Зелбораф следует хранить при температуре не выше 35 градусов. Производитель рекомендует хранить средство в оригинальной упаковке без доступа к влаге. Обеспечить недоступность для детей. По истечении трех лет блистеры с неиспользованными таблетками необходимо утилизировать. Запрещено употреблять Зелбораф после окончания срока пригодности. Производитель рекомендует минимизировать поступление средства в окружающую среду. Оптимально утилизировать его по «системе сбора отходов». При отсутствии таковой желательно предотвратить попадание в сточные воды.

Использование в период беременности и грудного вскармливания

Запрещено использовать как в период беременности, так и при грудном вскармливании. Женщинам, которые физиологически способны забеременеть, стоит использовать надежные способы планирования беременности на протяжении всего курса и не менее полугода после окончания терапии. В этом случае также стоит учитывать, что средство может оказывать влияние на гормональные контрацептивы. Испытаний на людях не проводилось, но тесты на собаках и крысах показали, что активные компоненты могут проникать через плаценту. Данных об экстракции грудным молоком нет, но существует риск негативного влияния на ребенка. Назначение продукта возможно только после анализа медиками соотношений вреда для ребенка и пользы для матери. Во время тестов на животных не было обнаружено опасности для изменения репродуктивной системы.

Совместимость с алкоголем

Употреблять алкоголь параллельно с лечением Зелборафом запрещено. Нет точных данных о влиянии алкоголя на усвоение фармакологического продукта, но есть вероятность на фоне общего изменения состояния организма развития нежелательных реакций.

Лекарственные взаимодействия

Средство может влиять на группу ферментов CYP. Например, было установлено угнетение ферментов группы при совместном употреблении кофеина после длительного применения средства (более двух недель). Такие процессы в организме приводят к тому, что в плазме крови уровень кофеина может подняться в 2,5 раза. Также ряд других веществ, которые разлагаются в организме человека при помощи данных ферментов, могут накапливаться. В случае необходимости врачу стоит регулировать дозировку. Описанные побочные реакции при лучевой терапии зачастую развивались в тех случаях, когда больные получали более 2 гр в сутки (так называемая гипофракционированная схема терапии). Исследования показывают, что у Зелборафа есть способность ингибировать эффлюксные переносчики (например, р-гликопротеин и белки, ответственные за сопротивление раку млечной железы). Анализ полученных данных говорит о том, что превышение рекомендованной в инструкции по применению дозы, приводило к тому, что экспозиция р-гликопротеина увеличивается более чем в полтора раза. Следовательно, стоит осторожно назначать субстраты этих протеинов и данное средство. Список фармакологических продуктов этого ряда довольно обширный, но наиболее известны: алискирен, колхицин, дигоксин, сиролимус, топотекан, ситаглиптин. Отказываться от совмещения курсов не стоит. Врачу следует только откорректировать дозировку для оптимального эффекта. Это же относится и к веществам, которые транспортируют белки, ответственные за сопротивление онкологии молочной железы (метотрексат, митоксантрон, розувастатин). Врач должен рассматривать тот факт, что большая часть противоопухолевых продуктов обладает таким эффектом. Есть вероятность, что активное вещество средства может влиять и на другие транспортеры, но этот эффект не установлен в ходе клинических тестов. Не рекомендовано совмещать курсы Ипилимумаба и данного средства в стандартных дозировках, поскольку это может привести к повышению уровня трансаминазы или билирубина.

Особенности терапии

В первую очередь, медики должны установить наличие мутации определенного типа в клетках опухоли, чтобы оценить целесообразность использования продукта. Есть вероятность, что средство в определенных случаях может влиять на способность управления транспортными средствами, сложными механизмами посредством нарушений зрения и общей слабости организма. Во избежание несчастных случаев лучше отказаться от данной активности на время терапии. Всем пациентам вне зависимости от чувствительности к солнцу до начала терапии необходимо минимизировать нахождение под прямыми солнечными лучами. Необходимо максимально защищать тело от солнца одеждой, а также использовать качественные косметические средства, разработанные для защиты от различных типов ультрафиолетового излучения. Солнцезащитный фактор у кремов должен быть не менее 30. При нарушениях работы почек (почечной недостаточности) легкой или умеренной степени необязательно изменять дозировку. В случаях тяжелой почечной недостаточности стоит не только откорректировать дозу, но и контролировать состояние пациента. Как побочный эффект от использования препарата Зелбораф отмечалась также почечная токсичность. Симптомы могли быть самыми разными: от повышения показателей креатинина в крови до острого интерстициального нефрита и тубулярного некроза. Перед терапией стоит измерять уровень креатинина в крови и регулярно контролировать во время лечения (особенно у пациентов с нарушениями в работе почек). Начальная доза средства не зависит от печеночной недостаточности и не требует корректировок в этом случае. Пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью оптимально контролировать на протяжении всего курса из-за риска развития метастазов в печени без гипербилирубинемии. Также данные состояния печени могут повышать уровень активного компонента в организме. Особенно тщательно стоит проводить медицинский контроль на первых неделях терапии, а на протяжении трех месяцев регулярно должен проводится мониторинг экг. Как и в предыдущих описанных случаях, есть вероятность повреждений печени. В комплекс анализов перед терапией должны быть включены показатели уровня печеночных ферментов (трансаминаза, щелочная фосфатаза), а также билирубина. Вне зависимости от наличия у пациента болезней печени, контроль должен осуществляться ежемесячно. Производитель рекомендует изменить дозу или полностью отменить терапию в зависимости от степени ухудшения состояния печени во время курса.

Если во время лечения пациент жалуется на острую боль в желудке, стоит без замедлений провести анализ на предмет развития панкреатита. Это связано с тем, что люди, которые употребляют данное средство, находятся в зоне риска развития панкреатита. Если у больного уже были приступы панкреатита, то он нуждается в усиленном контроле на период лечения. Механизм действия фармакологического продукта может привести к прогрессированию рака, который развился в организме из-за мутации гена ras. В случае необходимости курса для пациентов с раком на почве мутации этого гена стоит оценить риск и потенциальную эффективность от употребления продукта. Как уже описывалось выше, были зарегистрированы редкие случаи повторного развития первичных меланом. Врач должен регулярно проводить анализ состояния кожи. В случае возникновения данного состояния, меланому удаляют хирургически без прерывания курса. Риск развития не кожной плоскоклеточной карциномы обязывает медицинский персонал постоянно осматривать голову, шею, слизистые ротовой полости. Регулярность осмотра – каждые три месяца. После завершения курса стоит проходить осмотр еще в течение полугода.

Аналоги

Схожие с Зелборафом свойства у таких препаратов как Визудин, Алвотиниб, Гливек, Афинитор, Вотриент, Иресса.

Условия продажи

Отпуск только по рецепту.