Калетра таблетки покрытые пленочной оболочкой 250 мг+50 мг 120 шт.

Противовирусное [ВИЧ] средство

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°С.

Срок годности – 4 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

RUKAL160907

Препарат Калетра^® - это комбинированный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир. Лопинавир является ингибитором ВИЧ-1 и ВИЧ-2 протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и обеспечивает противовирусную активность препарата Калетра^®. Препарат Калетра^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, производится по технологии MELTREX^® с использованием вспомогательного вещества коповидон К28 (от 65 до 75 вес.%). Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует синтезу белков вируса, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир представляет собой ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный пептидомиметик, активный пептидомиметик. Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует расщеплению связи группоспецифичный антиген-полимераза (gag-pol) полипротеина, что также приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека.

Он ингибирует опосредованный ферментом CYP3A метаболизм лопинавира в печени, в результате чего повышается концентрация лопинавира в плазме крови.

Резистентность

Развитие резистентности к лопинавиру/ритонавиру изучалось как у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию, так и у пациентов, получавших ранее антиретровирусные препараты, в т.ч. ингибиторы протеазы ВИЧ.

В клинических исследованиях противовирусной активности лопинавира/ритонавира у ВИЧ-инфицированных взрослых и детей, не получавших ранее антиретровирусную терапию, не выявлено ни одной мутации, связанной со снижением чувствительности и развитием резистентности к лопинавиру.

Во II фазе клинических исследований препарата Калетра^® среди 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших и не получавших ранее антиретровирусную терапию, у 4 из 23 пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (РНК ВИЧ>400 копий/мл) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12-100 недель терапии препаратом Калетра^®; 3 из 4 пациентов получали ранее один ингибитор протеазы ВИЧ (нелфинавир, саквинавир или индинавир), 1 из 4 пациентов - множественную терапию ингибиторами протеазы ВИЧ (индинавир, саквинавир и ритонавир). Все 4 пациента имели, по крайней мере, 4 мутации, ассоциированные с резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ до начала терапии препаратом Калетра^®. Дальнейшее повышение вирусной нагрузки было связано с появлением дополнительных мутаций, связанных с развитием резистентности к ингибиторам протеазы ВИЧ. Однако этих данных недостаточно для идентификации мутаций ответственных за развитие резистентности к лопинавиру.

Определение резистентности к лопинавиру у пациентов без ответа на ранее проводимую терапию ингибиторами протеазы ВИЧ было проведено методом анализа изолятов, выделенных у 19 пациентов, прошедших данный вид терапии в рамках двух исследований фазы II и одного исследования фазы III. У данных пациентов наблюдалась неполная вирусологическая супрессия либо резкое повышение вирусной нагрузки вследствие первичного ответа на терапию препаратом Калетра^®, а также отмечалась дополнительная резистентность in vitro в период от исходного уровня до резкого повышения вирусной нагрузки (определяется как возникновение новых мутаций или изменение фенотипической чувствительности к лопинавиру в 2 раза). Дополнительная резистентность наиболее часто наблюдалась у пациентов, в изолятах которых на исходном уровне было выявлено несколько мутаций, связанных с применением ингибиторов протеазы ВИЧ, при этом чувствительность к лопинавиру на исходном уровне была снижена менее чем в 40 раз. Наиболее часто отмечались мутации V82A, I54V и M46I. Также были выявлены мутации L33F, I50V и V32I в комбинации с I47V/A. В выделенных 19 изолятах обнаружено увеличение IC₅₀ (Half Maximal Inhibitory Concentration — концентрация препарата, необходимая для подавления репликации 50% вирусов) в 4.3 раза в сравнении с изолятами на исходном уровне (от 6.2 до 43 раз в сравнении с вирусом "дикого" типа).

Генотипические корреляты, связанные со снижением фенотипической чувствительности вирусов к лопинавиру, учитываются при выборе других ингибиторов протеазы. Было проведено изучение противовирусной активности лопинавира in vitro против 112 клинических изолятов, выделенных у пациентов без ответа на терапию одним или более ингибитором протеазы ВИЧ. Со сниженной чувствительностью к лопинавиру in vitro были связаны следующие мутации ВИЧ-протеаз: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M. Средняя ЕС₅₀ (Effective concentration for inhibition of 50% of isolates — концентрация, вызывающая 50% подавление вирусной репликации клинических и лабораторных штаммов) лопинавира против изолятов, содержащих 0-3, 4-5, 6-7 и 8-10 мутаций в вышеуказанных аминокислотных позициях, была в 0.8, 2.7, 13.5 и 44.0 раза выше, чем ЕС₅₀ против ВИЧ "дикого" типа соответственно. Все 16 вирусов, чувствительность которых изменилась более чем в 20 раз, содержали мутации в позициях 10. 54, 63 плюс 82 и/или 84. Кроме того, они содержали, в среднем. 3 мутации в аминокислотных позициях 20, 24, 46, 53, 71 и 90. В дополнение к вышеуказанным мутациям, в изолятах со сниженной чувствительностью к лопинавиру, выделенных после резкого увеличения вирусной нагрузки у пациентов, ранее прошедших терапию ингибиторами протеазы ВИЧ и в настоящее время проходящих лечение препаратом Калетра^®, были выявлены мутации V32I и I47A, а в изолятах со сниженной чувствительностью к лопинавиру, выделенных после резкого повышения вирусной нагрузки у пациентов, проходящих курс лечения препаратом Калетра^®, были выявлены мутации I47A и L76V.

Выводы, сделанные в отношении релевантности конкретных мутаций и карт мутаций, могут изменяться при получении дополнительных данных, поэтому при оценке результатов анализа на чувствительность рекомендуется руководствоваться действующими системами интерпретации данных.

Противовирусная активность лекарственного средства Калетра^® у пациентов без ответа на терапию ингибиторами протеазы ВИЧ: было проведено изучение клинической релевантности снижения in vitro чувствительности к лопинавиру методом оценки вирусологического ответа на терапию препаратом Калетра^® в отношении генотипа и фенотипа вируса на исходном уровне у 56 пациентов без ответа на ранее проведенную терапию комбинацией ингибиторов протеазы ВИЧ. ЕС₅₀ лопинавира против 56 вирусных изолятов, выделенных на исходном уровне, была в 0.6-96 раз выше, чем ЕС₅₀ против ВИЧ "дикого" типа. После терапии препаратами Калетра^®, эфавиренз и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы продолжительностью 48 недель плазменная концентрация ВИЧ РНК≤400 копий/мл наблюдалась у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) пациентов, при этом снижение чувствительности к лопинавиру на исходном уровне составляло менее 10 раз, 10-40 раз и более 40 раз соответственно. Кроме того, вирусологический ответ был отмечен у 91% (21/23), 71% (15/21) и 33% (2/6) пациентов, изоляты которых содержали 0-5. 6-7 и 8-10 мутаций из вышеуказанных мутаций ВИЧ-протеазы при сниженной чувствительности к лопинавиру in vitro . Ввиду того, что данные пациенты ранее не проходили лечение препаратами Калетра^® и эфавиренз, ответ может быть частично обусловлен противовирусной активностью препарата эфавиренз, особенно у пациентов, инфицированных вирусом с высокой резистентностью к лопинавиру. Дизайн исследования не предполагал наличия контрольной группы пациентов, не проходивших лечение препаратом Калетра^®.

Перекрестная резистентность

Имеется недостаточно информации о развитии перекрестной резистентности во время терапии лопинавиром/ритонавиром.

Вирусологический ответ на терапию лопинавиром/ритонавиром изменялся в присутствии трех и более из перечисленных далее аминокислотных замен в гене протеазы ВИЧ: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, M36I, I54L/T/V, I84V, G48V, L33F.147V, 82A/C/F/S/T.

Клиническое значение снижения чувствительности к лопинавиру in vitro изучали на основании вирусологического ответа на терапию лопинавиром/ритонавиром в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 пациентов с РНК ВИЧ выше 1000 копий/мл, получавших ранее терапию нелфинавиром, индинавиром, саквинавиром или ритонавиром (исследование М98-957). В этом исследовании по рандомизированной схеме пациентам назначали лопинавир/ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. До начала терапии ЕС₅₀ (концентрация препарата, необходимая для подавления репликации 50% вирусов) лопинавира в отношении 56 штаммов вируса была в 0.5-96 раз выше ЕС₅₀ для вируса "дикого" типа. У 55% (31/56) штаммов вируса определялось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 раза, при этом среднее снижение чувствительности к лопинавиру среди 31 штамма - в 27.9 раза.

Через 48 недель после начала терапии лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы концентрация РНК ВИЧ≤400 копий/мл определялась у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) пациентов, у которых исходная чувствительность к лопинавиру была снижена в ≤10 раз, 10-40 раз и ≥40 раз соответственно. В указанных группах концентрация РНК ВИЧ была ≤50 копий/мл у 81% (22/27), 60% (9/15) и 25% (2/8) пациентов соответственно.

Однако для идентификации мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к лопинавиру, необходимы дополнительные исследования.

Дети

Исследование М98-940 представляет собой открытое исследование жидкой лекарственной формы препарата Калетра^® у 100 детей, ранее проходивших (56%) и не проходивших (44%) антиретровирусную терапию. Никто из пациентов не проходил лечение нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Пациенты были рандомизированы в 2 группы лечения: 230 мг лопинавира/57.5 мг ритонавира/м² либо 300 мг лопинавира/75 мг ритонавира/м². Ранее нелеченные пациенты дополнительно получали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Ранее леченные пациенты получали невирапин в комбинации с одним или двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Через 3 недели в отношении каждого пациента проводилась оценка безопасности, эффективности и фармакокинетического профиля обеих схем лечения. Затем все пациенты продолжили лечение по схеме 300/75/м². Средний возраст пациентов составил 5 лет (от 6 месяцев до 12 лет), возраст 14 пациентов был менее 2 лет, возраст 6 пациентов составил 1 год и менее. Среднее значение концентрации CD4+ Т-клеток на исходном уровне составило 838 клеток/мм³, а средняя плазменная концентрация ВИЧ-1 РНК на исходном уровне составила 4.7 (десятичный логарифм) копий/мл.

Таблица 1. Исходы на неделе 48: исследование М98-94

KONCERT/PENTA 18 представляет собой проспективное многоцентровое рандомизированное открытое исследование по оценке фармакокинетического профиля, эффективности и безопасности схем применения лопинавира/ритонавира в форме таблеток 100 мг/25 мг (расчет по массе тела) 2 раза/сут и 1 раз/сут, являющихся частью комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) у ВИЧ-1-инфицированных детей с вирусологической супрессией (n=173). К участию в исследовании допускались дети в возрасте до 18 лет, с массой тела ≥15 кг, проходящие кАРТ (включавшую лопинавир/ритонавир), с содержанием ВИЧ-1 РНК<50 копий/мл в течение как минимум 24 недель, способные принимать таблетки. На 24 неделе эффективность и безопасность схемы приема лопинавира/ритонавира в форме таблеток 100 мг/25 мг 2 раза/сут (n=87) в педиатрической популяции были сопоставимы с результатами по безопасности и эффективности, полученными в ранее проведенных исследованиях применения лопинавира/ритонавира 2 раза/сут у взрослых и детей. Процентное отношение пациентов с содержанием ВИЧ-1 РНК <50 копий/мл на неделе 24 было ниже в педиатрической популяции, получавшей комбинацию лопинавир/ритонавир (таблетки) 1 раз/сут (88.2%), чем в популяции пациентов, получавших лекарственные средства 2 раза/сут (96.6%, р=0.040), в основном, за счет снижения комплаентности в группе со схемой лечения 1 раз/сут. Результаты показывают эффективность схемы приема лекарственных средств 2 раза/сут, что подтверждается анализом фармакокинетических параметров.

• лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 3 лет в составе комбинированной терапии.

Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки Калетра^® следует проглатывать целиком, не разжевывая, не разламывая и не измельчая.

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата Калетра^® (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200/50 мг) составляет 400/100 мг (2 таблетки) 2 раза/сут

или

800/200 мг (4 таблетки) 1 раз/сут у пациентов с менее чем 3 мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру. Недостаточно данных для применения препарата Калетра^® 1 раз/сут у пациентов 3 и более мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру.

Сопутствующая терапия

Прием препарата Калетра^® 1 раз/сут при одновременном приеме препаратов карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин противопоказан.

Применение препарата Калетра^® в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы.

При одновременном приеме с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир у пациентов, длительно принимающих противовирусные препараты при подозрении на снижение чувствительности к лопинавиру (на основании истории болезни или лабораторных исследований) необходимо увеличение дозы препарата Калетра^® до 500/125 мг (2 таб. Калетра^® 200/50 мг + 1 таб. Калетра^® 100/25 мг) 2 раза/сут.

Прием препарата Калетра^® 1 раз/сут при одновременном приеме препаратов эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир противопоказан.

Дети

Применение препарата Калетра^® 1 раз/сут у пациентов детского возраста противопоказано. Доза препарата Калетра^® для взрослых пациентов (400/100 мг 2 раза/сут) без одновременного применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира может применяться у детей с массой тела 35 кг и более или с площадью поверхности тела (ППТ) 1.4 м² и более.

У детей с массой тела менее 35 кг и с ППТ от 0.6 м² до 1.4 м² рекомендуется применять таблетки Калетра^® 100 мг+25 мг; для детей с ППТ менее 0.6 м² или младше 3 лет имеется препарат Калетра^® в форме раствора для приема внутрь 80 мг+20 мг/мл.

Руководства по дозированию таблеток Калетра^® 100 мг+25 мг и препарата Калетра^® в форме раствора для приема внутрь приведены в инструкциях по применению данных лекарственных препаратов.

Площадь поверхности тела может быть рассчитана по следующей формуле:

ППТ (м²) = квадратный корень из (рост в см × масса тела в кг/3600).

Применение во время беременности и в послеродовом периоде

По данным ряда клинических исследований, изменение дозы препарата Калетра^® во время беременности и в послеродовый период не требуется.

Применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут противопоказано у беременных женщин в связи с недостаточностью фармакокинетических и клинических данных.

В настоящее время клинический опыт острой передозировки лопинавиром/ритонавиром у людей ограничен.

Лечение: специфического антидота не существует. Лечение состоит из мероприятий, направленных на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными системами и наблюдение за клиническим состоянием пациента. При необходимости удаляют неабсорбированное лекарственное средство с помощью промывания желудка, для чего может быть полезно назначение активированного угля. Т.к. лопинавир/ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно.

Комбинация лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo является ингибитором изофермента CYP3A. Одновременное применение препарата лопинавира/ритонавира и препаратов, в основном метаболизирующихся изоферментом CYP3A (например, дигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессанты и ингибиторы фозфодиэстеразы 5 (ФДЭ5)), может привести к увеличению плазменных концентраций этих препаратов, терапевтическое и побочное действие которых может усиливаться и продлеваться. У препаратов, которые активно метаболизируются изоферментом CYP3A и имеют высокий пресистемный метаболизм, при приеме одновременно с лопинавиром/ритонавиром более часто наблюдается значительное увеличение AUC (более чем 3-кратное).

Лопинавир/ритонавир в клинически значимых концентрациях не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 и CYP1A2.

In vivo было показано, что лопинавир/ритонавир индуцирует свой собственный метаболизм и усиливает биотрансформацию некоторых других препаратов, которые подвергаются глюкуронированию и метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450 (включая изоферменты CYP2C9 и CYP2C19).

Это может привести к снижению концентрации в плазме крови и уменьшению эффективности совместно применяемых лекарственных препаратов. Препараты, которые противопоказаны именно по причине нежелательного взаимодействия и возможности развития серьезных побочных эффектов, перечислены в разделе "Противопоказания".

Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изофермента CYP3А. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, индуцирующих изофермент CYP3А, может уменьшить плазменные концентрации лопинавира в плазме и его терапевтический эффект, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении с кетоконазолом.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира и других препаратов, которые ингибируют изофермент CYР3А, может увеличить плазменные концентрации лопинавира.

Препараты для лечения ВИЧ

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Ставудин и ламивудин

Не наблюдалось изменений фармакокинетики лопинавира при одновременном применении лопинавира/ритонавира со ставудином и ламивудином по сравнению с терапией только лопинавиром/ритонавиром.

Диданозин

Диданозин рекомендуется принимать натощак. Поэтому в комбинации с диданозином таблетки лопинавира/ритонавира следует принимать за час до или спустя 2 часа после приема пищи.

Зидовудин и абакавир

Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому препарат может уменьшить концентрации зидовудина и абакавира в плазме. Клиническое значение этого потенциального взаимодействия неизвестно.

Тенофовир

Исследование показало, что лопинавир/ритонавир увеличивает концентрацию тенофовира в плазме крови. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Пациентов, принимающих лопинавир/ритонавир и тенофовир, следует наблюдать на предмет возникновения связанных с тенофовиром побочных эффектов.

Другие НИОТ

Сообщалось об увеличении активности КФК, миалгии, миозите и, редко, о рабдомиолизе при приеме ингибиторов протеазы ВИЧ, особенно в комбинации с НИОТ.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Невирапин

Не отмечалось изменений фармакокинетики лопинавира у здоровых взрослых пациентов во время одновременного применения невирапина и лопинавира/ритонавира. Результаты исследования с участием ВИЧ-положительных детей показали уменьшение концентрации лопинавира во время одновременного применения с невирапином. Полагают, что влияние невирапина у ВИЧ-положительных взрослых может быть сходным с таковым у детей, что может привести к снижению концентрации лопинавира. Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия неизвестно.

У пациентов, у которых ранее проводилась антиретровирусная терапия или у которых имеются фенотипические или генотипические признаки значительного снижения чувствительности к лопинавиру, при одновременном применении лопинавира/ритонавира с невирапином может потребоваться повышение дозы лопинавира/ритонавира до 500/125 мг 2 раза/сут.

Лопинавир/ритонавир в комбинации с невирапином применять 1 раз/сут противопоказано.

Эфавиренз

Увеличение дозы таблеток лопинавира/ритонавира до 500/125 мг (2 таб. препарата Калетра^® 200/50 мг+1 таб. препарата Калетра^® 100/25 мг) 2 раза/сут не влияет на концентрацию лопинавира в плазме крови в сравнении с применением лопинавира/ритонавира по 400/100 мг 2 раза/сут без эфавиренза. Увеличение дозы таблеток лопинавира/ритонавира до 600/150 мг (3 таб. 200/50 мг) 2 раза/сут при одновременном применении с эфавирензом увеличивало плазменную концентрацию лопинавира приблизительно на 36% и концентрацию ритонавира приблизительно на 56-92% по сравнению с дозой таблеток лопинавира/ритонавира 400/100 мг (2 таб. 200/50 мг) при приеме 2 раза/сут без эфавиренза (см. раздел "Режим дозирования").

Эфавиренз и невирапин индуцируют изофермент CYP3A и, таким образом, могут уменьшить плазменные концентрации других ингибиторов протеаз ВИЧ при применении в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение лопинавира/ритонавира как с эфавирензом, так и с невирапином 1 раз/сут противопоказано.

Делавирдин

Делавирдин способен увеличивать концентрацию лопинавира в плазме.

Рилпивирин

При одновременном применении рилпивирина с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентрации рилпивирина, однако изменения дозы лопинавира/ритонавира не требуется. Назначение и подбор дозы рилпивирина должны производиться в соответствии с его инструкцией по применению.

Этравирин

При одновременном применении этравирина с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентрации этравирина, однако изменения дозы лопинавира/ритонавира не требуется. Назначение и подбор дозы этравирина должны производиться в соответствии с его инструкцией по применению.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Ампренавир

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации ампренавира (прием ампренавира в дозе 750 мг 2 раза/сут в комбинации с лопинавиром/ритонавиром приводит к увеличению AUC, увеличению С_min, C_max при этом существенно не меняется, по сравнению с ампренавиром в дозе 1200 мг 2 раза/сут). Одновременное применение лопинавира/ритонавира и ампренавира способствует снижению концентрации лопинавира (см. раздел "Режим дозирования"). Одновременное применение лопинавира/ритонавира с ампренавиром 1 раз/сут противопоказано.

Фосампренавир

Исследование показало, что одновременное применение лопинавира/ритонавира с фосампренавиром сопровождается снижением концентраций фосампренавира и лопинавира. Адекватные в отношении безопасности и эффективности дозы фосампренавира и лопинавира/ритонавира в комбинации установлены не были. Одновременное применение фосампренавира и лопинавира/ритонавира не рекомендуется.

Индинавир

Лопинавир/ритонавир может увеличивать концентрации индинавира (при сочетании индинавира в дозе 600 мг 2 раза/сут с одновременным применением лопинавира/ритонавира отмечается снижение C_max , увеличение С_min по сравнению с приемом индинавира в дозе 800 мг 3 раза/сут, при этом AUC существенно не изменяется). Доза индинавира, возможно, должна быть уменьшена при одновременном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут. Прием лопинавира/ритонавира в комбинации с индинавиром 1 раз/сут не был изучен.

Нелфинавир

Лопинавир/ритонавир может увеличить концентрации нелфинавира и метаболита нелфинавира М8 (при приеме нелфинавира в дозе 1000 мг 2 раза/сут и лопинавира/ритонавира по сравнению с приемом нелфинавира в дозе 1250 мг 2 раза/сут АUC и C_max существенно не изменяются, наблюдается увеличение С_min ). Одновременное применение лопинавира/ритонавира с нелфинавиром приводит к снижению концентраций лопинавира (см. раздел "Режим дозирования"). Одновременное применение лопинавира/ритонавира с нелфинавиром 1 раз/сут противопоказано.

Ритонавир

При совместном применении лопинавира/ритонавира с дополнительной дозой ритонавира (100 мг 2 раза/сут) наблюдалось увеличение AUC лопинавира на 33% и С_min на 64% по сравнению с приемом лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут.

Саквинавир

Лопинавир/ритонавир увеличивает концентрацию саквинавира (прием саквинавира в дозе 800 мг 2 раза/сут плюс лопинавир/ритонавир по сравнению с приемом саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза/сут ведет к увеличению AUC, C_max и С_min ). Доза саквинавира при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза/сут, возможно, должна быть уменьшена. Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром 1 раз/сут не изучалось.

Типранавир

При одновременном применении типранавира (500 мг 2 раза/сут) с ритонавиром (200 мг 2 раза/сут) и лопинавиром/ритонавиром (400/100 мг 2 раза/сут) происходит уменьшение AUC и С_min лопинавира на 55% и 70% соответственно. Одновременный прием лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира противопоказан.

Ингибиторы протеазы вируса гепатита С

Телапревир

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с телапревиром приводит к снижению C_ss телапревира без изменения C_ss лопинавира. Одновременное применение телапревира и лопинавира/ритонавира не рекомендуется.

Боцепревир

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром приводит к снижению C_ss боцепревира и лопинавира. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром противопоказано.

Симепревир

При одновременном применение симепревира с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентрации симепревира. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и симепревира противопоказано.

Противовирусные препараты - ингибиторы хемокинового рецептора CCR5

Маравирок

Одновременное применение маравирока с лопинавиром/ритонавиром приводит к увеличению концентрации маравирока в плазме крови. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг 2 раза/сут доза маравирока должна быть снижена. Подбор дозы маравирока следует должен производить в соответствии с его инструкцией по применению.

Другие препараты

Наркотические анальгетики

Фентанил

Т.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4 возможно повышение концентрации фентанила в плазме крови. При одновременном применении лопинавира/ритонавира и фентанила необходимо внимательно контролировать терапевтические и побочные эффекты (включая угнетение дыхания).

Антиаритмические средства

Бепридил, лидокаин и хинидин

При одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентраций бепридила, лидокаина и хинидина. Необходима осторожность при применении данных препаратов; следует контролировать их терапевтические концентрации в плазме, если возможно.

Дигоксин

Анализ литературы показал, что одновременное применение ритонавира (300 мг каждые 12 ч) и дигоксина приводило к значительному увеличению концентрации дигоксина в крови. Необходимо соблюдать осторожность при применении лопинавира/ритонавира одновременно с дигоксином с контролем концентрации дигоксина в сыворотке.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

Под влиянием лопинавира/ритонавира концентрации фенирамина, хинидина, эритромицина, кларитромицина могут повышаться с последующим удлинением интервала QT и развитием побочных явлений со стороны сердца. Необходимо соблюдать особую осторожность при одновременном применении лопинавира/ритонавира вместе с препаратами, удлиняющими интервал QT.

Противоопухолевые средства (например, дазатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин)

Возможно увеличение сывороточных концентраций вышеуказанных препаратов при применении одновременно с лопинавиром/ритонавиром, что может привести к возникновению побочных эффектов, обычно связываемых с данными противоопухолевыми препаратами. Дозы нилотиниба и дазатиниба следует подбирать в соответствии с инструкциями по применению данных препаратов.

Антикоагулянты

Возможно влияние на концентрацию варфарина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется контролировать МНО (международное нормализованное отношение).

Ривароксабан

Одновременное применение ривароксабана с лопинавиром/ритонавиром может вызвать повышение концентрации ривароксабана в плазме крови, что может привести к повышению риска возникновения кровотечений. Одновременное применение ривароксабана и лопинавира/ритонавира не рекомендуется.

Антидепрессанты

Бупропион

Одновременное применение бупропиона с лопинавиром/ритонавиром уменьшает плазменные концентрации бупропиона и его активного метаболита (гидроксибупропиона). Если одновременное применение лопинавира/ритонавира с бупропионом необходимо, то его следует проводить под тщательным клиническим контролем эффективности бупропиона без превышения рекомендованной дозы, несмотря на наблюдаемое усиление метаболизма.

Тразодон

Одновременное применение ритонавира и тразодона может привести к увеличению концентрации тразодона. Наблюдались побочные эффекты: тошнота, головокружение, снижение АД и обморок. Применять тразодон с ингибитором изофермента CYP3A4, таким как лопинавир/ритонавир, следует с осторожностью, при необходимости снижая дозу тразодона.

Антипсихотические средства

Кветиапин, блонансерин и пимозид

Т.к. лопинавир/ритонавир является ингибитором изофермента CYP3A, концентрация кветиапина, блонансерина и пимозида в плазме крови может увеличиваться. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов кветиапин, блонансерин и пимозид противопоказано.

Противосудорожные средства (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин)

Известно, что эти препараты могут индуцировать изофермент CYP3A4 и, таким образом, уменьшить концентрацию лопинавира. Одновременное применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином или карбамазепином противопоказано.

Кроме того, одновременное применение фенитоина и лопинавира/ритонавира приводит к умеренному уменьшению C_ss фенитоина. При одновременном применении фенитоина и лопинавира/ритонавира следует контролировать концентрации фенитоина в плазме крови.

Ламотриджин и вальпроевая кислота

Снижение концентраций ламотриджина и вальпроевой кислоты наблюдалось при их совместном применении с лопинавиром/ритонавиром. Снижение концентрации ламотриджина достигало 50%. Данные комбинации лекарственных препаратов следует применять с осторожностью. При одновременном применении данных препаратов с лопинавиром/ритонавиром, особенно в период подбора дозы, может потребоваться повышение дозы ламотриджина или вальпроевой кислоты, а также контроль их концентраций в плазме крови.

Для пациентов, которые начинают или прекращают прием препарата Калетра^® во время терапии ламотриджином, следует проводить мониторинг концентрации ламотриджина в плазме крови до начала совместного применения с препаратом Калетра^®, в течение первых 2 недель совместного применения или в течение 2 недель после отмены препарата Калетра^®, для определения необходимости изменения дозы ламотриджина.

Для пациентов, которые уже принимают препарат Калетра^® и начинают принимать ламотриджин, не требуется коррекция дозы ламотриджина.

Снотворные средства

Мидазолам и триазолам

Т.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация мидазолама и триазолама в плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск возникновения выраженного седативного эффекта и дыхательной недостаточности. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов мидазолам и триазолам противопоказано.

Запрещается применение мидазолама внутрь в комбинации с препаратом Калетра^®, но разрешается с осторожностью применять мидазолам парентерально в комбинации с лекарственным препаратом Калетра^®. В последнем случае необходима госпитализация пациента в отделение интенсивной терапии и тщательное клиническое наблюдение. В случае угнетения дыхательной деятельности и/или пролонгированного седативного эффекта следует назначить соответствующее лечение. Необходима своевременная коррекция дозы мидазолама, особенно при многократном введении.

Алкалоиды спорыньи

Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин

Увеличение плазменной концентрации производных спорыньи приводит к повышению ее токсичности, включая вазоспазм и ишемию.

Лекарственные средства, регулирующие двигательную функцию ЖКТ

Цизаприд

Увеличение плазменной концентрации цизаприда повышает риск развития тяжелой аритмии.

Антигистаминные средства

Астемизол, терфенадин

Увеличение плазменной концентрации астемизола и терфенадина повышает риск развития тяжелой аритмии. Совместное применение противопоказано.

Бета₂-адреномиметики

Салметерол

Т.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация салметерола в плазме крови может увеличиваться. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и салметерола может привести к увеличению риска возникновения побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с применение сальметерола, включая удлинение интервала QT, ощущение сердцебиения и синусовая тахикардия. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и салметерола противопоказано.

Альфа₁-адреноблокаторы

Алфузозин

Т.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация алфузозина в плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск развития тяжелой артериальной гипотензии. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и алфузозина противопоказано.

Антиаритмические средства

Амиодарон

Т.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация амиодарона в плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск развития аритмий и других побочных реакций, ассоциированных с применением амиодарона. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и амиодарона противопоказано.

Противогрибковые средства

Кетоконазол, итраконазол

Сывороточные концентрации итраконазола и кетоконазола могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Применять итраконазол и кетоконазол в высоких дозах (>200 мг/сут) в комбинации с лопинавиром/ритонавиром противопоказано.

Вориконазол

Исследование показало, что одновременное применение ритонавира в дозе 100 мг каждые 12 ч уменьшает равновесную AUC вориконазола в среднем на 39%; поэтому одновременное применение лопинавира/ритонавира и вориконазола противопоказано.

Препараты для лечения подагры

При одновременном применении колхицина с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентрации колхицина в плазме крови. Назначение и подбор дозы колхицина следует производить в соответствии с его инструкцией по применению. Одновременное применение не рекомендуется из-за побочных эффектов колхицина, связанных с нервно-мышечной токсичностью.

Антибактериальные препараты

Кларитромицин

Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное увеличение AUC кларитромицина. У пациентов с нарушением функции почек (при КК <30 мл/мин) или печени следует уменьшить дозу кларитромицина при одновременном приеме с лопинавиром/ритонавиром.

Фузидовая кислота

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с фузидовой кислотой приводит к увеличению концентрации фузидовой кислоты в плазме. Применение фузидовой кислоты для лечения кожных инфекций при одновременном приеме лопинавира/ритонавира противопоказано.

При применении фузидовой кислоты для лечения костно-суставных инфекций, когда совместный прием с препаратом Калетра^® неизбежен, рекомендуется контролировать побочные эффекты со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.

Противотуберкулезные препараты

Рифабутин

При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение 10 дней C_max и AUC рифабутина (неизмененное лекарственное средство и активный 25-О-дезацетил метаболит) увеличились в 3.5 и в 5.7 раз соответственно. На основании этих данных рекомендуется уменьшение дозы рифабутина на 75% (т.е. прием 150 мг через день или 3 раза в неделю) при применении с лопинавиром/ритонавиром. В связи с возможным усилением действия рифабутина, необходимо тщательно контролировать связанные с рифабутином побочные эффекты (включая нейтропению и увеит). Возможно потребуется дальнейшее снижение дозы рифабутина. Снижение дозы рифабутина до 150 мг 2 раза в неделю рекомендуется для пациентов, которые не переносят дозу 150 мг 3 раза в неделю. Следует иметь в виду, что режим дозирования 150 мг 2 раза в неделю может не обеспечить оптимального терапевтического действия рифабутина, что может привести к развитию резистентности и неэффективности лечения. Изменение дозы препарата Калетра^® не требуется.

Рифампицин

Совместное применение препарата Калетра^® с рифампицином не рекомендуется, т.к. снижение концентрации лопинавира может привести к значимому снижению его терапевтического действия. Разрешается коррекция дозы препарата Калетра^® 400 мг/400 мг (т.е. Калетра^® 400/100 мг+ритонавир 300 мг) 2 раза/сут в целях компенсации изофермента CYP3А4-индуцирующего эффекта рифампицина. Однако такая коррекция дозы может сопровождаться повышением активности АЛТ/АСТ и нарушениями со стороны ЖКТ. Таким образом, без крайней необходимости рекомендуется избегать применения данной комбинации лекарственных средств. В случае применения комбинации препарата Калетра^® в скорректированной дозе 400 мг/400 мг 2 раза/сут и рифампицина необходим тщательный мониторинг безопасности и эффективности. Увеличение дозы препарата Калетра^® необходимо проводить только после начала применения рифампицина.

Бедаквилин

В исследовании у здоровых добровольцев применяли бедаквилин в дозе 400 мг однократно и лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза/сут в течение 24 дней, что привело к увеличению AUC бедаквилина на 22%. Бедаквилин следует применять с осторожностью в сочетании с лопинавиром/ритонавиром, и только в случае, если польза от совместного применения превышает потенциальный риск развития побочных реакций (см. раздел "Особые указания" и подраздел "С осторожностью" в разделе "Противопоказания").

Противопаразитарные средства

Возможно уменьшение терапевтической концентрации атовахона при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Может потребоваться увеличение дозы атовахона.

Глюкокортикоиды (ГКС)

Дексаметазон может вызвать повышение активности изофермента CYP3A4 и снижение концентрации лопинавира. Необходимо проводить мониторинг противовирусной активности во время применения дексаметазона и препарата Калетра^®.

Флутиказон: одновременное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона может значительно увеличить плазменные концентрации флутиказона и снизить сывороточные концентрации кортизола. Рекомендуется рассмотреть альтернативы флутиказону, особенно при длительном применении.

При одновременном применении ритонавира с интраназальными и ингаляционными формами флутиказона и будесонида сообщалось о системных эффектах ГКС, включая синдром Иценко-Кушинга и угнетение коры надпочечников. Совместное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона, а также других ГКС, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, таких как будесонид, не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза от такой терапии перевешивает риск возникновения системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников.

При одновременном применении лопинавира/ритонавира и любого ГКС для ингаляционного и интраназального применения следует проявлять особую осторожность.

Следует рассматривать возможность уменьшения дозы ГКС при тщательном контроле местных и общих реакций или переход на ГКС, который не является субстратом для изофермента CYP3A4 (например, беклометазон). А также, в случае прекращения терапии ГКС, следует проводить постепенное снижение дозы в течение длительного периода.

Блокаторы медленных кальциевых каналов (например, фелодипин, нифедипин, никардипин)

Может наблюдаться увеличение сывороточных концентраций данных препаратов при одновременном применении лопинавира/ритонавира. Рекомендуется проводить мониторинг терапевтических эффектов и побочных реакций при одновременном применении препарата Калетра^® с препаратами данной группы.

Ингибиторы ФДЭ 5

Особую осторожность следует проявлять при применении силденафила и тадалафила с целью лечения эректильной дисфункции у пациентов, принимающих лопинавир/ритонавир, поскольку при одновременном приеме этих препаратов можно ожидать значительное повышение их концентраций и развитие побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия и длительная эрекция.

Силденафил

Применять силденафил для лечения эректильной дисфункции следует с осторожностью в пониженных дозах (25 мг каждые 48 ч) и чаще контролировать побочные эффекты.

Применение силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии при одновременном приеме лопинавира/ритонавира противопоказано.

Тадалафил

Применять тадалафил для лечения эректильной дисфункции следует с осторожностью в пониженных дозах (не более 10 мг каждые 72 ч) и чаще контролировать побочные эффекты.

Применение тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии при одновременном приеме лопинавира/ритонавира противопоказано.

Варденафил

Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром противопоказано.

Аванафил

При совместном применении аванфила и лопинавира/ритонавира возможно значительное увеличение концентрации аванафила в плазме. Одновременное применение аванафила и лопинавира/ритонавира противопоказано.

Лекарственные препараты растительного происхождения

Пациентам, получающим лечение лопинавиром/ритонавиром противопоказан одновременный прием препаратов, содержащих зверобой продырявленный, т.к. данная комбинация может способствовать снижению концентраций лопинавира/ритонавира в плазме. Этот эффект может происходить вследствие индукции изофермента CYP3A4 и может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.

В случае если пациент уже принимает препараты зверобоя продырявленного и ему назначен препарат Калетра^®, то необходимо отменить препараты зверобоя продырявленного и проверить уровень вирусной нагрузки. При отмене препаратов, содержащих зверобой продырявленный, концентрация лопинавира/ритонавира в плазме крови может увеличиваться. Может потребоваться изменение дозы препарата Калетра^®. Индуцирующий эффект может сохраняться в течение, по крайней мере, 2 недель после прекращения лечения препаратами зверобоя продырявленного. Препарат Калетра^® рекомендуется назначать через 2 недели после прекращения приема препаратов зверобоя продырявленного.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Лопинавир/ритонавир может вызвать значительное повышение плазменных концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся под действием изофермента CYP3A4, таких как ловастатин и симвастатин. Увеличение концентраций этих препаратов может привести к развитию миопатии, в т.ч. рабдомиолиза, поэтому их сочетание с лопинавиром/ритонавиром противопоказано. Розувастатин, метаболизм которого менее зависим от изофермента CYP3A4, вместе с ритонавиром/лопинавиром следует применять с осторожностью в минимальных дозах. Применение аторвастатина с препаратом Калетра^® противопоказано.

Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с правастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3A4, поэтому они не должны взаимодействовать с лопинавиром/ритонавиром. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы в период применения лопинавира/ритонавира, то рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.

Иммунодепрессанты

Концентрации этих препаратов (например, циклоспорина, такролимуса и сиролимуса) могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый контроль терапевтических концентраций до тех пор, пока концентрации этих препаратов в крови не будут стабилизированы.

Метадон

Было показано, что лопинавир/ритонавир снижает плазменные концентрации метадона. Рекомендуется контроль плазменных концентраций метадона.

Бупренорфин

Бупренорфин в дозе 16 мг 1 раз/сут не требует изменения дозы.

Пероральные контрацептивы или противозачаточные средства в форме пластыря

Т.к. концентрация этинилэстрадиола может уменьшаться при одновременном применении лопинавира/ритонавира и эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов или контрацептивных средств в форме пластыря, следует применять альтернативные или дополнительные меры контрацепции.

Сосудорасширяющие средства

При одновременном применении бозентана в сочетании с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение С_max и AUC бозентана в 6 и 5 раз соответственно. Препарат Калетра^® в сочетании с бозентаном следует назначать с осторожностью. Назначение и подбор дозы бозентана следует производить в соответствии с его инструкцией по применению. Также необходимо мониторировать эффективность противовирусной терапии и побочные эффекты, характерные для бозентана, особенно в течение первой недели совместного применения.

Клинически значимое взаимодействие не ожидается

Проведенные исследования не выявили клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с дезипрамином, ралтегравиром, омепразолом и ранитидином. С учетом сведений о метаболизме не ожидается клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом у пациентов с нормальной функцией почек и печени.

Во время беременности следует анализировать потенциальную пользу от приема препарата относительно возможного риска для матери и ребенка. Женщинам следует прекратить грудное вскармливание.

Взрослые

Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом лопинавира/ритонавира, являлись диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Диарея, тошнота и рвота могут возникать уже в начале терапии, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позднее.

Умеренно выраженные и серьезные побочные эффекты приведены ниже с указанием частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100).

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности, в т.ч. крапивница и ангионевротический отек; нечасто - синдром восстановления иммунитета.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - рвота, боль в животе (верхних и нижних отделах), гастроэнтерит, колит, диспепсия, панкреатит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, метеоризм, вздутие живота, гепатит, гепатомегалия, холангит, стеатоз печени; нечасто - запор, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, дуоденит, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, в т.ч. ректальное кровотечение, сухость во рту, язвы желудка и кишечника, недержание кала.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестно - желтуха.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, мигрень, бессонница, невропатия, периферическая невропатия, головокружение, тревожность; нечасто - агевзия, дисгевзия, судороги, тремор, цереброваскулярные нарушения, нарушение сна, снижение либидо.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия; нечасто - атеросклероз, инфаркт миокарда, AV-блокада, недостаточность трехстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен; неизвестно - удлинение интервала PR.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - сыпь, в т.ч. макуло-папулезная, дерматит, экзема, себорея, усиленное потоотделение в ночное время, зуд, липодистрофия и перераспределение подкожно-жировой клетчатки; нечасто - алопеция, капиллярит, васкулит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - скелетно-мышечная боль, в т.ч. артралгия и боль в спине, миалгия, мышечная слабость, спазмы мышц; нечасто - рабдомиолиз, остеонекроз.

Метаболические нарушения и нарушения со стороны эндокринной системы: часто - гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение массы тела, снижение аппетита, сахарный диабет; нечасто - повышение массы тела, лактоацидоз, повышение аппетита, мужской гипогонадизм; неизвестно - инсулинорезистентность.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - почечная недостаточность; нечасто - гематурия, нефрит.

Со стороны репродуктивной системы: часто - эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто - анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия.

Со стороны органов чувств: нечасто - вестибулярное головокружение, шум в ушах, нарушение зрения.

Инфекции: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей; часто - инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи и подкожно-жировой клетчатки, в т.ч. целлюлит, фолликулит и фурункулез.

Общие реакции: часто - слабость, астения.

Изменение лабораторных показателей: увеличение концентрации глюкозы, мочевой кислоты, общего холестерина, общего билирубина, триглицеридов, повышение активности в сыворотке ACT, АЛТ, ГГТ, липазы, амилазы, КФК, снижение концентрации неорганического фосфора, гемоглобина, снижение КК.

Описание отдельных нежелательных реакций

Сообщалось о развитии синдрома Кушинга у пациентов, получавших ритонавир на фоне ингаляционного или интраназального применения флутиказона пропионата; данное явление может развиться при лечении другими глюкокортикоидами, которые метаболизируются при участии изоферментов системы цитохрома Р450 3А (например, будесонид).

При лечении ингибиторами протеазы ВИЧ, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, сообщалось о таких явлениях, как увеличение активности КФК, миалгия, миозит и, в редких случаях, рабдомиолиз.

При комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-положительных пациентов отмечалось перераспределение жировой ткани (липодистрофия), включая потерю периферической и фациальной подкожной жировой клетчатки, увеличение содержания интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и дорсоцервикальное ожирение ("горб буйвола").

При комбинированной антиретровирусной терапии также наблюдались метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

У ВИЧ-положительных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале кАРТ может развиться воспалительная реакция на асимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса); однако период развития таких нарушений варьирует и может составлять несколько месяцев.

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с соответствующими факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или длительной кАРТ. Информация о частоте развития данного явления отсутствует.

Дети

Профиль побочных эффектов у детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, дисгевзия, рвота и диарея.

Со стороны лабораторных показателей у детей зарегистрированы следующие изменения: увеличение содержания общего билирубина, общего холестерина, повышение активности амилазы, повышение активности ACT, АЛТ, тромбоцитопения, нейтропения, увеличение или уменьшение содержания натрия.

При применении лопинавира/ритонавира были также зарегистрированы отдельные случаи гепатита, токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, многоформной эритемы и брадиаритмии.

• повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или к вспомогательным компонентам препарата;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• одновременное применение препаратов, клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента CYP3A. К таким препаратам относятся астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам (при пероральном применении), триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил (только в случае лечения легочной гипертензии, см. "Лекарственное взаимодействие"), тадалафил (только в случае лечения легочной гипертензии, см. "Лекарственное взаимодействие"), варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), фосампренавир, алфузозин, фузидовая кислота (при лечении кожных инфекций), амиодарон, кветиапин;
• одновременное применение с препаратами зверобоя, боцепревиром, симепревиром;
• одновременное применение стандартной дозы препарата Калетра^® с рифампицином;
• одновременное применение препарата Калетра^® и типранавира с низкой дозой ритонавира;
• детский возраст до 3 лет (детям в возрасте от 6 месяцев до 3 лет назначают препарат в лекарственной форме раствор для приема внутрь);
• применение препарата Калетра^® 1 раз/сут у детей и подростков до 18 лет;
• применение препарата Калетра^® 1 раз/сут в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином;
• применение препарата Калетра^® 1 раз/сут в комбинации с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир;
• одновременное применение с кетоконазолом и итраконазолом в высоких дозах (более 200 мг/сут).
• применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут у беременных женщин.

С осторожностью:

• вирусный гепатит В и С;
• цирроз печени;
• печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести;
• повышение активности печеночных ферментов;
• панкреатит;
• гемофилия А и В;
• дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия);
• пациенты пожилого возраста старше 65 лет;
• пациенты с органическими заболеваниями сердца, пациенты с расстройствами проводящей системы сердца в анамнезе или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир);
• одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, а именно с силденафилом (см. "Лекарственное взаимодействие"), тадалафилом;
• одновременное применение с фентанилом, розувастатином, бупропионом, вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикоидами (например, флутиказоном, будесонидом), антиаритмическими препаратами (например, бепридилом, лидокаином, хинидином), дигоксином, ламотриджином, вальпроевой кислотой (см. "Лекарственное взаимодействие");
• одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT;
• одновременное применение с бедаквилином, тразодоном.

Нарушение функции печени

Лопинавир/ритонавир в основном метаболизируется в печени. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении этого препарата пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. Применение препарата Калетра^® противопоказано при тяжелой печеночной недостаточности. Применение лопинавира/ритонавира не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции печени, поэтому такое применение противопоказано. Пациенты с хроническим гепатитом В и С, получающие кАРТ, находятся в группе высокого риска развития тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В и С необходимо ознакомиться с информацией по медицинскому применению лекарственных средств, применяемых при комбинированной терапии.

У пациентов с ранее диагностированной дисфункцией печени, включая хронический гепатит, наблюдается более высокая частота развития нарушений функции печени на фоне кАРТ, поэтому в данном случае необходим мониторинг в соответствии с действующими стандартами оказания медицинской помощи. В случае ухудшения течения заболевания печени у таких пациентов необходимо рассмотреть вопрос о временном прекращении приема или отмене препаратов.

Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-положительных пациентов с гепатитом C и нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести возможно увеличение концентрации лопинавира в плазме примерно на 30%, а также уменьшение его связывания с белками плазмы. При наличии гепатита В или С или значительного увеличения активности аминотрансфераз перед началом лечения повышен риск дальнейшего их увеличения. ВИЧ-инфицированные пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска развития серьезных и потенциально смертельных побочных эффектов. Они обычно наблюдались у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получавших избыточную лекарственную терапию. Связь таких случаев с терапией лопинавиром/ритонавиром не установлена.

Были зарегистрированы случаи повышения активности трансаминаз при одновременном повышении концентрации билирубина или без такового в течение 7 дней после начала приема лопинавира/ритонавира в сочетании с другими противовирусными средствами. В некоторых случаях нарушения функций печени были серьезными, однако причинно-следственная связь таких случаев с терапией лопинавиром/ритонавиром не установлена.

В подобных ситуациях целесообразно чаще контролировать активность АСТ/АЛТ, особенно в первые месяцы после назначения лопинавира/ритонавира.

Нарушение функции почек

Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира является незначительным, увеличение плазменной концентрации данных веществ у пациентов с заболеваниями почек не ожидается. Учитывая высокую степень связывания лопинавира и ритонавира с белками, удаление данных веществ в значимом количестве при гемодиализе или перитонеальном диализе представляется маловероятным.

Сахарный диабет/гипергликемия

В процессе пострегистрационного наблюдения у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. В некоторых случаях требовалось назначать инсулин или пероральные гипогликемические средства или повышать их дозы. Иногда развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых пациентов гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с терапией ингибиторами протеазы ВИЧ не представлялось возможным. При применении лопинавира/ритонавира у пациентов с сахарным диабетом необходимо мониторировать концентрацию глюкозы в крови.

Панкреатит

У пациентов, получавших лопинавир/ритонавир, наблюдали развитие панкреатита, в т.ч. на фоне появления выраженной гипертриглицеридемии. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Хотя связь этого побочного эффекта с лопинавиром/ритонавиром не установлена, тем не менее, значительное повышение концентрации триглицеридов является фактором риска панкреатита. У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита, а у пациентов с панкреатитом в анамнезе повышен риск его обострения во время лечения лопинавиром/ритонавиром.

При возникновении клинических симптомов (тошнота, рвота, боль в животе) или отклонении лабораторных показателей (увеличение сывороточной концентрации липазы или амилазы) необходимо учесть вероятность развития панкреатита. В случае диагностирования панкреатита терапию препаратом Калетра^® необходимо прекратить.

Перераспределение жировой ткани и метаболические нарушения

При кАРТ у ВИЧ-пациентов может отмечаться перераспределение жировой ткани (липодистрофия). О долгосрочных последствиях данного явления в настоящее время не известно. Механизм развития данного явления полностью не ясен. Имеется гипотеза о наличии связи между висцеральным липоматозом и применением ингибиторов протеазы ВИЧ, а также между липоатрофией и применением нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Повышенный риск развития липодистрофии связывают с индивидуальными факторами, такими как принадлежность к старшей возрастной группе, а также с факторами терапии, такими как большая длительность антиретровирусной терапии и связанных с ней метаболических нарушений. В клиническое обследование должна входить оценка физикальных признаков перераспределения жировой ткани. Необходимо определение сывороточной концентрации липидов и глюкозы крови натощак. Терапию нарушений липидного обмена следует проводить в соответствии с клинической практикой.

Резистентность/перекрестная резистентность

При изучении ингибиторов протеазы ВИЧ наблюдали перекрестную резистентность различной степени выраженности. В настоящее время изучается влияние лопинавира/ритонавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.

Гемофилия

У пациентов с гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровоточивости, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора VIII . Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы удалось продолжить или возобновить. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных нежелательных явлений при лечении ингибиторами протеазы не установлены.

Удлинение интервала PR

На фоне приема лопинавира/ритонавира у некоторых пациентов отмечалось умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. При приеме лопинавира/ритонавира сообщалось о редких случаях AV-блокады II и III степени у пациентов с органическим заболеванием сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или у пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). У таких пациентов лопинавир/ритонавир следует применять с осторожностью.

Электрокардиограмма

Интервал QTcF (корректированный по Fridericia ) оценивали в рандомизированном, плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг 1 раз/сут) с участием 39 здоровых взрослых добровольцев. Производилось 10 измерений в течение 12 часов на 3 день исследования. Средний максимум отличия QTcF по сравнению с плацебо составил 3.6 (6.3) мс и 13.1 (15.8) мс для лопинавира/ритонавира в дозах 400/100 мг 2 раза/сут и 800/200 мг 2 раза/сут соответственно. Изменения, наблюдаемые при использовании вышеуказанных двух схем дозирования, были приблизительно в 1.5 и 3 раза выше, чем наблюдаемые при приеме лопинавира/ритонавира в рекомендуемых дозах 1 раз/сут или 2 раза/сут в равновесном состоянии. Ни у кого из пациентов не было зарегистрировано увеличение интервала QTcF>60 мс по сравнению с исходным значением; интервал QTcF не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 мс.

В том же самом исследовании на 3 день у пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир, было также отмечено увеличение интервала PR средней степени. Максимальный интервал PR составлял 286 мс, не наблюдалось развитие AV-блокады II или III степени.

Повышение концентрации липидов

Лечение лопинавиром/ритонавиром приводило к увеличению концентраций общего холестерина и триглицеридов. Перед началом лечения лопинавиром/ритонавиром и регулярно во время терапии следует контролировать концентрации триглицеридов и холестерина. Следует проявлять особую осторожность при лечении пациентов с повышенным содержанием липидов на исходном уровне и нарушениями липидного обмена в анамнезе. Терапию нарушений липидного обмена следует проводить в соответствии с клинической практикой (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). При наличии липидных нарушений показана соответствующая терапия.

Синдром восстановления иммунитета

У пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в т.ч. с использованием лопинавира/ритонавира, наблюдали развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (таких как Mycobacterium avium , цитомегаловирус, Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii ) или Mycobacterium tuberculosis ), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.

На фоне развития синдрома восстановления иммунитета наблюдалось развитие аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре, однако срок возникновения данных явлений может значительно различаться и составлять несколько месяцев с начала терапии.

Остеонекроз

Известно, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (в т.ч. прием ГКС, злоупотребление алкоголем, высокий индекс массы тела, выраженная иммуносупрессия). В частности, сообщается о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Поэтому этим пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.

Применение у пожилых людей

Количество пациентов в возрасте 65 лет и старше было недостаточным для оценки возможных отличий их ответа на лечение лопинавиром/ритонавиром по сравнению с таковым у пациентов более молодого возраста. При применении лопинавира/ритонавира у пожилых людей следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии.

Применение у детей

Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 месяцев не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет профиль побочных эффектов в клинических исследованиях был сходным с таковым у взрослых. Применение комбинации лопинавир/ритонавир 1 раз/сут у детей противопоказано.

Взаимодействие

Препарат Калетра^® содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A. При применении препарата Калетра^® велика вероятность увеличения плазменной концентрации лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно изоферментом CYP3A, вследствие чего возможно увеличение или пролонгирование терапевтического действия и нежелательных реакций, связанных с применением данных лекарственных средств (см. разделы "Противопоказания" и "Лекарственное взаимодействие").

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как ингибиторы протеазы ВИЧ, могут усиливать действие бедаквилина и увеличивать риск развития соответствующих нежелательных реакций. Следовательно, рекомендуется избегать совместного применения бедаквилина и лопинавира/ритонавира. Однако если польза превышает риск, совместное применение бедаквилина и лопинавира/ритонавира разрешается с осторожностью. Рекомендуется более частое проведение ЭКГ и контроль содержания трансаминаз (см. раздел "Лекарственное взаимодействие" и инструкцию по медицинскому применению бедаквилина).

Совместное применение с колхицином, особенно у пациентов с заболеваниями печени или почек, запрещается (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Не рекомендуется применение препарата Калетра^® в комбинации со следующими средствами (см. разделы "Лекарственное взаимодействие", "Противопоказания" и подраздел "С осторожностью"):

• тадалафил для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказан;
• фузидовая кислота для лечения кожных инфекций противопоказана;
• салметерол противопоказан;
• ривароксабан не рекомендуется.

Применение препарата Калетра^® в комбинации с аторвастатином противопоказано. При применении препарата Калетра^® в комбинации с розувастатином следует проявлять осторожность и применять препараты в низких дозах. При необходимости проведения терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы препаратами выбора являются правастатин и флувастатин (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Ингибиторы ФДЭ 5: следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата Калетра^® совместно с лекарственными средствами силденафил или тадалафил для лечения эректильной дисфункции ввиду значительного увеличения их концентрации и развития соответствующих нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, обморок, нарушения со стороны зрения, пролонгирование эрекции (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Применение аванафила или варденафила в комбинации с лопинавиром/ритонавиром противопоказано (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Совместное применение силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии и препарата Калетра^® противопоказано (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата Калетра^® совместно с лекарственными средствами, вызывающими увеличение интервала QT , такими как хлорфенирамин, хинидин, эритомицин, кларитромицин. Применение препарата Калетра^® может увеличивать концентрацию совместно принимаемых средств и вызывать соответствующие нежелательные реакции со стороны сердца. В доклинических исследованиях препарата Калетра^® сообщалось о явлениях со стороны сердца, следовательно, нельзя исключать возможное воздействие препарата Калетра^® на сердце.

Совместное применение препарата Калетра^® с рифампицином не рекомендуется, т.к. снижение концентрации лопинавира может, в свою очередь, привести к значимому снижению его терапевтического действия. Данного явления можно избежать при увеличении дозы препарата Калетра^®, что связано с повышенным риском токсического воздействия на печень и ЖКТ. Таким образом, без крайней необходимости применения данной комбинации лекарственных средств следует избегать (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Совместное применение препарата Калетра^® и флутиказона или других ГКС, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4, таких как будесонид должно осуществляться с осторожностью ввиду риска развития системного кортикостероидного эффекта, включая синдром Кушинга и супрессию надпочечников, если только преимущества терапии не превышают риск (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Взаимодействие с бедаквилином

Совместное применение с бедаквилином с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 может увеличить системное воздействие бедаквилина, что может привести к развитию побочных реакций, характерных для бедаквилина (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Бедаквилин следует применять с осторожностью с лопинавиром/ритонавиром, и только в случае если польза от совместного применения превышает потенциальный риск развития побочных реакций.

Прочие указания

Препарат Калетра^® не является лекарственным средством непосредственно против ВИЧ или СПИД. Хотя было доказано, что эффективная вирусная супрессия при антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи инфекции половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Необходимо принятие профилактических мер в соответствии с руководствами национальных компетентных органов во избежание передачи инфекции. У лиц, принимающих препарат Калетра^®, возможно развитие инфекций, ассоциированных с ВИЧ и СПИД.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При развитии побочных эффектов, которые могут влиять на указанные способности, например, головокружения, рекомендуется воздержаться от вождения автотранспорта и управления механизмами. Исследования способности к вождению автотранспорта и управления механизмами не проводились.

У пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Препарат Калетра^® следует использовать с осторожностью у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Рекомендуемой начальной дозой у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью является 400/100 мг (3 капс.) 2 раза/сут во время еды.

Противопоказание: тяжелая печеночная недостаточность.

Препарат отпускается по рецепту.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 мес не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 мес до 12 лет профиль нежелательных явлений в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых. Применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут не изучалось у детей.

B24

Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточненная