Винкристин Рихтер лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 1 мг 1 шт.+растворитель Gedeon Richter [Гедеон Рихтер]

Состав

В 1 мг лиофилизата содержится:

Действующие вещества:

Винкристина сульфат 1 мг.

Вспомогательные вещества:

Лактоза.

Растворитель

Натрия хлорид, бензиловый спирт, вода д/и (до 10 мл).

В 1 флаконе темного стекла 1 мг лиофилизата. В упаковке 10 флаконов и 10 ампул с растворителем.

Показания к применению

• Острый лейкоз;
• Болезнь Ходжкина;
• Неходжкинские лимфомы;
• Саркома Юинга;
• Нейробластома;
• Опухоль Вильмса;
• Рабдомиосаркома;
• Множественная миелома;
• Саркома Капоши;
• Хориокарцинома матки;
• Мелкоклеточный рак легкого.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

После внутривенного введения винкристин быстро выводится из крови. Спустя 15-30 мин более чем 90% препарата распределяется из сыворотки крови в ткани и другие компоненты крови. В равновесном состоянии объем распределения составляет 8,4±3,2 л/кг. Через 20 мин после внутривенного введения более 50% винкристина связано с компонентами крови, в основном с тромбоцитами, которые содержат тубулин в высоких концентрациях.

После внутривенного струйного введения винкристин проникает через Гематоэнцефалический барьер лишь в незначительных количествах, однако, при этом может оказывать неблагоприятные эффекты на центральную нервную систему.

Метаболизм и выведение

Винкристин метаболизируется главным образом в печени, возможно микросомальной ферментной системой цитохрома Р450 (изоформой CYP3A).

Выведение винкристина из плазмы крови после быстрого внутривенного введения лучше всего описывается трехфазной моделью.

Начальный, средний и конечньй периоды полувыведения составляют 5 мин, 2,3 ч и 85 ч (интервал 19-155 ч) соответственно. В связи с низким плазменным клиренсом для предотвращения кумулятивной токсичности перерыв между циклами лечения должен быть не менее 1 недели.

Винкристин экскретируется в основном печенью, около 80% введенной дозы выводится с калом и 10-20% с мочой.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

• Пациенты с нарушениями функции печени

  У пациентов с нарушениями функции печени возможно нарушение метаболизма и в связи с этим снижение экскреции винкристина, что повышает у этих пациентов риск развития токсичности. При необходимости дозу снижают.

• Дети

  У детей отмечены значительные индивидуальные различия фармакокинетических параметров, таких как клиренс, объем распределения и период полувыведения, кроме того, эти параметры различаются в зависимости от возраста. Плазменный клиренс у детей обычно выше, чем у взрослых и младенцев, но четких данных о снижении клиренса у детей с увеличением возраста нет.

Клиническая фармакология

Винкристин является алкалоидом барвинка розового (Catharanthus roseus), который связываясь с белком - тубулином приводит к нарушению микротубулярного аппарата клеток и к разрыву митотического веретена. Подавляет митоз в метафазе.

Винкристин селективно блокирует репарационный механизм ДНК в опухолевых клетках, а также блокирует синтез РНК путем блокировки действия ДНК-зависимой синтетазы РНК.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности и кормлении грудью.

Противопоказания

• Интратекальное применение препарата;
• Повышенная чувствительность к винкристину или любому другому компоненту препарата;
• Нейромышечные расстройства (в частности демиелинизирующая форма синдрома Шарко-Мари-Тута);
• Тяжелые нарушения функции печени;
• Угрожающая непроходимость кишечника, особенно у детей;
• Одновременная лучевая терапия с вовлечением области печени;
• Беременность;
• Период кормления грудью.

С осторожностью:

• При снижении функции печени;
• Наличии запора;
• Угнетении костномозгового кроветворения;
• При наличии нейропатии в анамнезе;
• Острых инфекционных заболеваниях;
• При предшествующей химиотерапии или радиотерапии;
• У пациентов пожилого возраста.

Побочное действие

Частота возникновения побочных эффектов приведена в соответствии со следующей градацией:

• Очень часто (>1/10);
• Часто (>1/100, <1/10);
• Нечасто (>1/1000, <1/100);
• Редко (>1/10000, <1/1000);
• Очень редко (<1/10000).

Со стороны нервной системы:

Часто - периферическая сенсомоторная нейропатия ( Парестезии потеря глубоких сухожильных рефлексов, отвисание стоп, мышечная слабость, Атаксия, Паралич), Невралгия (в том числе боли в челюстях, глотке, околоушных железах, спине, костях, мышцах и мужских половых железах), нарушение функций черепно-мозговых нервов (охриплость голоса, Парез голосовых связок, птоз, нейропатия зрительного нерва и др. нейропатии), преходящая корковая слепота, Нистагм диплопия, атрофия зрительного нерва.

Иногда - судороги с повышением артериального давления, головная боль, Головокружение, Депрессия ажитация, повышенная сонливость, спутанность сознания, психозы, галлюцинации, нарушение сна, снижение слуха. Нейротоксичность является ограничивающим дозу фактором.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто: запор, боли в брюшной полости.

Иногда: анорексия, снижение массы тела, тошнота, рвота, диарея, паралитическая кишечная непроходимость (особенно часто у детей).

Редко:  стоматит, некроз тонкого кишечника и/или перфорация.

Со стороны гепатобилиарной системы:

Первичный тромбоз печеночных вен (особенно у детей).

Со стороны моче выделительной системы:

Иногда: полиурия, дизурия, задержка мочеиспускания, вследствие атонии мочевого пузыря, гиперурикемия, уратная нефропатия.

Редко:  синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (гипонатриемия в сочетании с высоким уровнем выведения натрия с мочой без признаков нарушений функции почек и надпочечников, гипотензии, дегидратации, азотемии или отеков).

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Иногда: Ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда (у пациентов, ранее получивших радиотерапию в области средостения, при применении комбинированной терапии, включающей винкристин).

Редко: повышение или понижение артериального давления.

Со стороны иммунной системы:

Часто: острая дыхательная недостаточность и бронхоспазм.

Иногда:  выраженные и угрожающие жизни (наблюдались при применении винкристина с митомицином С).

Редко: анафилактический шок, кожная сыпь и отеки.

Со стороны кожи и кожных придатков:

Очень часто: алопеция.

Со стороны репродуктивной системы:

Очень часто: азооспермия, аменорея.

Со стороны системы кроветворения:

Часто: преходящий тромбоцитоз.

Иногда: выраженное угнетение функции костного мозга, анемия, лейкопения и тромбоцитопения. Обычно винкристин не оказывает существенного влияния на кроветворение.

Местные реакции:

Часто: раздражение в месте инъекции.

Иногда: при попадании препарата под кожу воспаление подкожно-жировой клетчатки, флебит, боль, некроз окружающих тканей.

Прочие:

Миалгия, артралгия, повышение температуры тела.

Взаимодействие

Метаболизм алкалоидов барвинка осуществляется изоферментом цитохрома Р-450 - CYP3A4. В связи с этим, при одновременном введении ингибиторов CYP3 А4, таких какритонавир, нелфинавир, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, флуоксетин и нефазодон, может наблюдаться повышение концентрации винкристина в плазме крови. При сочетанном введении итраконазола и винкристина нейромышечные расстройства развивались быстрее и/или были более выраженными, что, по-видимому, связано с угнетением метаболизма винкристина.

Одновременное введение фенитоина в сочетании с противоопухолевым лечением, включающим винкристин, приводило к снижению содержания фенитоина в крови и соответственно к снижению его противосудорожного эффекта.

Одновременное применение винкристина с другими миелодепрессивными препаратами и преднизолоном может усилить угнетение костномозгового кроветворения.

При одновременном применении с нейротоксическими препаратами ( изониазид, итраконазол, нифедипин ) и ототоксическими препаратами наблюдается усиление побочных явлений со стороны нервной системы и системы слуха соответственно.

Винкристин снижает эффективность дигоксина и ципрофлоксацина.

Верапамил повышает токсичность винкристина.

При одновременном применении винкристин ослабляет действие противоподагрических препаратов. При одновременном применении с урикозурическими средствами повышается риск нефропатии.

При назначении в комбинации с митомицином С винкристин может вызвать тяжелый бронхоспазм.

При необходимости применения препарата в комплексе с L-аспарагиназой винкристин нужно вводить за 12-24 часа до применения L-аспарагиназы. Назначение аспарагиназы до введения винкристина может нарушить его печеночный клиренс.

В связи с возможным угнетением функции иммунной системы, вызванным лечением винкристином, образование антител в ответ на вакцину может быть снижено. При одновременном приеме с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины.

Радиотерапия может привести к повышению периферической нейротоксичности винкристина.

Не следует смешивать винкристин с другими препаратами в одном шприце.

Передозировка

• Симптомы: при случайной передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов винкристина;
• Лечение: специфический антидот не известен. Лечение должно носить симптоматический характер и должно включать в себя ограничение потребления жидкости, назначение диуретических средств (для предупреждения синдрома секреции АДГ), применение фенобарбитала (для предупреждения судорог), применение клизм и слабительных препаратов (предупреждение непроходимости кишечника). Необходимо также наблюдать за деятельностью сердечно-сосудистой системы и осуществлять гематологический контроль. Гемодиализ не эффективен. Помимо вышеперечисленного может быть назначен кальция фолинат в дозе 100 мг внутривенно каждые 3 часа в течение 24 часов, и затем каждые 6 часов в течение, по крайней мере, 48 часов.

Способ применения и дозы

Интратекальное применение препарата запрещено.

Винкристин вводится строго внутривенно (избегать экстравазации) с интервалом в 1 неделю.

Длительность инъекции должна составлять примерно 1 минуту.

Дозу необходимо определять индивидуально, в зависимости от применяемой схемы лечения и клинического состояния больного.

• Взрослым: обычно вводят 1,0-1,4 мг/м 2 поверхности тела, разовая доза не должна превышать 2 мг/м 2 .

Максимальная общая доза составляет 10-12 мг/м 2 .

• Детям: вводят 1,5-2,0 мг/м 2 поверхности тела.
• Для детей с массой тела ≤10 кг: начальная доза должна составлять 0,05 мг/кг в неделю.

Курс терапии обычно составляет 4-6 недель.

При снижении функции печени (концентрация прямого билирубина в сыворотке крови ≥3 мг/дл) дозу винкристина необходимо снизить на 50%.

При появлении признаков тяжелого поражения нервной системы, особенно при развитии лечение винкристином проводить не следует.

После исчезновения неврологической симптоматики при отмене препарата терапия может быть возобновлена в дозе, составляющей 50% от начальной.

При применении у пожилых пациентов

Коррекции дозы не требуется.

Меры предосторожности

Лечение винкристином должно проводиться под строгим контролем врача, имеющего опыт проведения терапии цитотоксическими препаратами.

Препарат следует вводить только внутривенно. Интратекальное введение винкристина приводит к развитию смертельной нейротоксичности.

Во время лечения следует осуществлять регулярный гематологический контроль. В случае обнаружения лейкопении при введении повторных доз следует соблюдать особую осторожность. При повышении активности печеночных ферментов дозу винкристина следует снизить. Периодически следует определять концентрацию ионов натрия в сыворотке крови. Для коррекции гипонатриемии рекомендуется введение соответствующих растворов.

Особому контролю подлежат больные, имевшие в анамнезе нейропатию.

При появлении симптомов нейротоксичности лечение винкристином необходимо прекратить.

Для поддержки регулярной работы кишечника рекомендуется соблюдение соответствующей диеты, прием слабительных средств или применение клизм.

В случае экстравазации введение винкристина необходимо немедленно прекратить. Оставшуюся дозу препарата следует ввести в другую вену. Место экстравазации можно обколоть раствором гиалуронидазы.

С осторожностью следует назначать винкристин пожилым пациентам, так как нейротоксичность у них может быть более выраженной.

Любые жалобы на боль в глазах или снижение зрения требуют тщательного офтальмологического обследования.

Для предупреждения развития уратной нефропатии требуется регулярный контроль сывороточного уровня мочевой кислоты. При повышении уровня мочевой кислоты рекомендуется ощелачивание мочи и назначение ингибиторов урикосинтеза.

Женщинам и мужчинам во время лечения винкристином и как минимум в течение 3-х месяцев после необходимо использовать надежные методы контрацепции.

С осторожностью назначают винкристин пациентам с болезнью сердца.

Разбавленный раствор химически и физически стабилен в течение 48 ч при 2-8°С. С точки зрения микробиологической чистоты разведенный раствор следует использовать немедленно, допускается хранение разбавленного раствора в холодильнике (2-8°С) в течение не более 24 ч.

При работе с раствором винкристина следует соблюдать правила обращения с цитотоксическими препаратами.

Избегать контакта с раствором.

При попадании раствора на кожу, слизистые оболочки или в глаза, необходимо тщательно промыть их большим количеством воды.

Попадание винкристина в глаза может приводить к выраженному раздражению и язвенному поражению роговицы.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Некоторые побочные реакции винкристина, в частности нейротоксичность, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Условия хранения

• хранить при температуре 2-8°С. Не замораживать. Допускается хранение разбавленного раствора в холодильнике (2-8°С) в течение не более 24 ч;
• срок годности: 2 года;
• хранить в местах недоступных для детей;
• не использовать после истечения срока годности.